逐瘀消癥方治療子宮肌瘤療效及對患者細胞凋亡蛋白和雌、孕激素受體表達的影響*

史紅杰，張興偉，馬二梅，張寶亞，張海燕，史惠博，馬會妙

河北省保定市第四中心醫院(保定 072350)

子宮肌瘤是中青年女性常見的雌激素依賴性生殖系統良性腫瘤，育齡期女性發病率為20%～25%，圍絕經期女性累積發病率甚至高達70%[1]。子宮肌瘤不僅會產生腹部疼痛、月經紊亂、月經量增多、貧血等臨床癥狀，還會改變子宮解剖結構，降低子宮容受性，引發子宮收縮、蠕動障礙和排卵功能障礙，導致患者不孕[2]。盡管手術切除對子宮肌瘤有較好的根治效果，但手術創傷較大，術后可能會影響子宮的功能，多數患者不易接受，藥物保守治療仍然是子宮肌瘤治療的首選[3]。米非司酮對肌瘤細胞的生長繁殖有抑制作用，是目前治療子宮肌瘤的常用藥物，但部分患者療效不理想，而且該藥存在著惡心、嘔吐、眩暈等不良反應，長期連續應用還可能對肝腎功能產生影響[4-5]。中醫學認為子宮肌瘤的發病與寒邪、肝郁所致氣血瘀滯有關，故中醫治療應以行氣活血，化瘀散積為主[6]。根據子宮肌瘤中醫病機特點，結合我科對本病的治療體會，參考相關文獻資料，我科總結出具有活血化瘀、消癥散積功效的中藥組方逐瘀消癥方，并將該方應用于子宮肌瘤的臨床治療。本研究以米非司酮治療作為對照，探討逐瘀消癥方治療子宮肌瘤的療效及對細胞凋亡蛋白和雌、孕激素受體的影響，報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇保定市第四中心醫院婦產科2017年6月至2019年12月收治的子宮肌瘤患者98例，本研究獲得保定市第四中心醫院的倫理批準，所有患者對本研究均知情同意并簽署協議書。按照隨機數字表法將98例患者分為兩組，每組49例，治療組年齡21～48歲，平均(36.6±9.2)歲；體質量指數18.8～26.8 kg/m2，平均(23.5±2.4)kg/m2；病程7個月至5年，平均(2.6±0.5)年；肌瘤數目：單發36例，多發13例；肌瘤位置：漿膜下11例，黏膜下16例，肌壁間22例。對照組年齡21～49歲，平均(36.2±9.4)歲；體質量指數19.1～27.0 kg/m2，平均(23.8±2.2)kg/m2；病程9個月至5年，平均(2.3±0.6)年；肌瘤數目：單發38例，多發11例；肌瘤位置：漿膜下9例，黏膜下15例，肌壁間25例。兩組年齡、體質量指數、病程、肌瘤數目、位置等基線資料均衡(P>0.05)，具有可比性。病例納入標準：①西醫診斷符合第8版《婦產科學》[7]相關標準；②符合《中醫婦科學》[8]中氣滯血瘀證的辨證標準；③年齡>20歲，<50歲，已婚，未絕經；④肌瘤最大徑<5 cm；⑤了解本次臨床試驗治療方法的利弊，并自愿參加，簽署協議書。排除標準：①合并子宮腺肌癥、肌瘤蒂扭轉、重度貧血等疾病；②合并心肝腎等臟器嚴重疾病或惡性腫瘤、血液病、精神系統疾病等；③入組前8周曾應用影響性激素的藥物；④合并影響藥物吸收的消化系統疾病；⑤處于妊娠或哺乳期；⑥過敏體質或對本研究所涉及藥物過敏；⑦依從性差，不能按要求服藥。

2 治療方法

2.1 對照組：于月經周期第1天開始口服米非司酮片(批號：20170516)，每次25 mg，每日1次，晚餐后2 h服用。

2.2 治療組：在對照組用藥基礎上予以中藥逐瘀消癥方口服，藥物組成：茯苓、鱉甲(先煎)各20 g，赤芍、桂枝、丹參、當歸各15 g，紅花、桃仁、莪術、三棱、木香、陳皮、延胡索、烏藥各10 g。上述中藥由本院制劑室統一煎煮，每劑煎2次，煎取藥液混合后，分2袋真空包裝，服用時每日1劑，早晚溫服。兩組均服用12周，月經周期停服。治療期間兩組均保持心情舒暢，規律作息，適當運動，禁食辛辣、油膩、刺激性食物。

3 觀察指標 治療前后應用飛利浦EPIQ型彩色多普勒超聲診斷儀對兩組進行經陰道超聲檢查，測量子宮和瘤體三維徑線，按照橢球體積公式[(4/3)πabc]計算子宮體積和瘤體大小，a、b、c分別為三個切面的半徑。并測量兩側子宮動脈搏動指數(Pulsation index，PI)、阻力指數(Resistance index，RI)和收縮期峰值流速(Peak systolic velocity，PSV)，本研究取兩側平均值進行對比分析。比較兩組黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)、卵泡生成素(Follicle-stimulating hormone，FSH)、雌二醇(Estradiol，E2)、孕酮(Progesterone，P)、Bcl-2、Bax、雌激素受體(Estrogen receptor，ER)、孕激素受體(Progesterone receptor，PR)血清水平。

4 療效標準 參照《中醫婦科學》[8]相關內容結合臨床癥狀和超聲檢查肌瘤變化情況制定本研究療效評價標準。患者所有癥狀消失，肌瘤消失為痊愈；癥狀明顯緩解，肌瘤體積減少≥1/2為顯效；癥狀較前改善，肌瘤體積減少≥1/4，<1/2為有效；癥狀無改善或加重，肌瘤體積減少<1/4或增大為無效。

5 統計學方法 應用SPSS 20.0統計學軟件，計量資料以均數±標準差表示，子宮體積、瘤體大小、子宮動脈血流動力學指標、性激素指標及血清Bcl-2、Bax、ER、PR的組間、組內比較應用t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間臨床療效的比較應用Ridit分析，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組患者治療前后子宮體積和瘤體大小比較 見表1。治療前兩組子宮體積和瘤體大小差異均無統計學意義(P>0.05)，與治療前比較，治療后兩組子宮和瘤體均縮小(P<0.05)，治療后治療組子宮和瘤體均小于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

2 兩組患者治療前后子宮動脈血流動力學指標比較 見表2。治療前兩組子宮動脈PI、RI和PSV比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，與治療前比較，治療后兩組PI、RI升高(P<0.05)，PSV降低(P<0.05)；治療后治療組PI、RI高于對照組(P<0.05)，PSV低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后子宮體積和瘤體大小比較(cm3)

3 兩組患者治療前后雌激素水平比較 見表3。治療前兩組血清LH、FSH、E2、P水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，與治療前比較，治療后兩組上述指標均改善(P<0.05)；治療后治療組雌激素各項指標均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后子宮動脈PI、RI和PSV比較

表3 兩組患者治療前后血清LH、FSH、E2、P水平比較

4 兩組患者治療前后血清Bcl-2、Bax、ER、PR水平比較 見表4。治療前兩組血清Bcl-2、Bax、ER、PR水平差異均無統計學意義(P>0.05)，與治療前比較，治療后兩組血清Bcl-2、ER、PR水平降低(P<0.05)，Bax水平升高(P<0.05)，治療后治療組血清Bcl-2、ER、PR水平低于對照組(P<0.05)，Bax水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清Bcl-2、Bax、ER、PR水平比較(ng/L)

5 兩組患者臨床療效比較 見表5。治療組臨床療效明顯優于對照組，組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

討 論

子宮肌瘤主要是由子宮平滑肌組織增生所形成的良性腫瘤，其發病率約為婦科良性腫瘤的50%，多發于性激素分泌旺盛的育齡期女性，性激素水平、遺傳、生活方式、飲食等因素均與子宮肌瘤的發生有關[9-10]。本病早期多無典型臨床表現，僅超聲檢查可發現異常血流信號，隨著肌瘤的逐漸增大，患者可出現腹痛、月經量增多、月經紊亂等非特異性臨床表現，影響患者的生活質量和生育健康[11]。米非司酮是臨床常用的孕激素拮抗劑，可對抗孕激素的活性，從而抑制子宮肌瘤組織中生長因子表達和肌瘤細胞的繁殖，減少子宮動脈血液供應，使肌瘤萎縮[12]。但該藥臨床療效不穩定，不良反應較多，停藥后還可能復發。

中醫理論根據子宮肌瘤的臨床表現，將其納入“癥瘕”“石瘕”等范疇，女子外感六淫、內傷七情，加之產后、經期調攝失宜，致臟腑功能失調，沖任氣血運行不暢，故而出現腹痛，氣血郁而化熱，迫血妄行，故月經量增多；瘀血積聚于胞宮之內，日久積而成癥，故氣滯血瘀是本病主要病機，治療應以行氣活血、化瘀消癥為主[13]。逐瘀消癥方是我科在子宮肌瘤長期治療中總結的經驗方，由茯苓、赤芍、丹參、桂枝等14味中藥組成，其中茯苓可健脾滲濕利水，桂枝可溫通血脈，配伍茯苓可溫陽行氣利水；赤芍、丹參、紅花、桃仁可通利血脈、活血祛瘀、消癥止痛；延胡索、陳皮可活血理氣，調經止痛，配伍當歸可氣血同調，補中有行；莪術、三棱可破血消癥，逐瘀止痛；烏藥、木香可活血行氣；鱉甲可軟堅散結。全方配伍共奏行氣活血、化瘀消癥之功。現代藥理學研究表明活血化瘀中藥可改善組織微循環，抑制組織異常增生，并促進增生組織分解、吸收[14]，而三棱-莪術藥對合煎液可有效防治大鼠子宮肌瘤的發生，其機制可能與下調子宮組織中TGF-β3、MMP-11表達有關[15]。本研究發現治療后治療組子宮和瘤體均小于對照組，子宮動脈PI、RI高于對照組，PSV低于對照組，臨床療效優于對照組，表明中藥逐瘀消癥方有助于縮小肌瘤體積和子宮體積，改善子宮血流動力指標，使更多的子宮肌瘤患者獲益。

子宮肌瘤是雌激素依賴性良性腫瘤，雌激素和孕激素反復作用子宮平滑肌刺激血管形成、影響血管通透性、增加血液供應是子宮肌瘤形成的重要機制[16]。本研究發現治療組治療后血清LH、FSH、E2、P水平均低于對照組，提示逐瘀消癥方治療子宮肌瘤有利于降低性激素水平，從而抑制肌瘤的生長，Bcl-2是一種原癌基因，與腫瘤細胞的凋亡存在密切關系，可促進腫瘤細胞分化、增殖，加速腫瘤進展；Bax是一種抑制細胞凋亡蛋白，可對抗Bcl-2活性，加速細胞凋亡，縮小子宮肌瘤體積[17]。ER、PR是正常子宮組織中分布較多的蛋白類物質，尤其在子宮肌瘤組織中陽性表達較高，這兩種受體分別與雌激素、孕激素特異性結合，形成激素-受體復合物，從而使性激素發揮其生物效應，促進子宮肌瘤生長[18-19]。本研究發現治療后治療組血清Bcl-2、ER、PR水平低于對照組，Bax水平高于對照組，提示逐瘀消癥方可能通過調節細胞凋亡蛋白和雌、孕激素受體而對子宮肌瘤的生長發揮抑制作用，但具體機制有待于開展動物實驗進一步驗證。

綜上所述，逐瘀消癥方可降低性激素水平，改善子宮血流動力指標，有助于縮小肌瘤體積和子宮體積，其機制可能與調節細胞凋亡蛋白和雌、孕激素受體有關。