馬鞭草化學成分及藥理活性研究進展*

何 俊，樊瑜琪，楊豐文，黃 明，張俊華，張伯禮

（天津中醫藥大學，天津 301617）

馬鞭草（Verbenae Herba）為馬鞭草科植物馬鞭草Verbena officinalis L.的干燥地上部分[1]，始載于《名醫別錄》，又名風頸草、鐵馬鞭、紫頂龍芽、紅藤草、野荊芥等。馬鞭草為多年生草本植物，于每年6～8月花期采收，在全球有較廣的分布，在中國主要分布于湖北、江蘇、廣西、貴州，此外，安徽、新疆、浙江、四川等地亦有分布。馬鞭草味苦，性涼，歸肝、脾經，具有活血散瘀、清熱解毒、利水、退黃、截瘧等功效，廣泛用于治療外感發熱、流感、水腫、瘧疾、黃疸、咽喉腫痛、牙周炎、經閉、白喉等病癥。

馬鞭草主要含有黃酮類、環烯醚萜類、苯乙醇苷類、三萜類、甾醇類、揮發油類等化學成分。現代藥理研究表明，其具有抗菌、抗病毒、抗炎鎮咳、抗腫瘤、抗早孕、神經保護、調節免疫活性等作用。馬鞭草作為傳統中藥材之一，在中國漢族、傣族、彝族等20多個民族當中應用廣泛。更加值得注意的是，在2020年抗擊新型冠狀病毒肺炎疫情防控的過程中，馬鞭草作為常用中藥材之一在中國工程院院士張伯禮教授抗新型冠狀病毒肺炎的臨床驗方中得以良好的應用。筆者現對近20年來國內外所開展的馬鞭草化學成分、藥理及毒性相關研究進行綜述，為馬鞭草進一步的研究及臨床應用提供參考。

1 化學成分研究

馬鞭草因其在臨床上應用廣泛，早在1908年便有學者對其化學成分展開了相關研究。馬鞭草化學成分主要為黃酮類、環烯醚萜類、苯乙醇苷類、三萜類、二萜酚類、甾醇類、揮發油類等，其中環烯醚萜類是馬鞭草的特征性成分。馬鞭草主要化學成分綜述如下。

1.1 黃酮類成分 黃酮類成分為馬鞭草的主要成分，研究表明馬鞭草中的黃酮類化合物具有抑菌、抗炎、鎮咳等作用[2]。主要有甘草素、栗苷、蒿亭、胡麻素、Nepetin、木犀草素、山柰酚、槲皮素、異鼠李素、芹菜素、楊梅素、楊梅苷、蒿黃素、香葉木素、4′-羥基漢黃芩素、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、芹菜素-7-O-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-葡萄糖苷、胡麻黃素-6-O-葡萄糖苷、金合歡素-7-O-蕓香糖苷和8-羥基-柚皮素-4′-甲基醚等[3-10]。

1.2 環烯醚萜類成分 環烯醚萜類成分是馬鞭草的特征性成分，研究表明馬鞭草中的環烯醚萜類成分具有較好的抗炎、鎮咳、抗菌、抗病毒、抗早孕等作用[2]。主要有馬鞭草苷、9-羥基木犀苷、戟葉馬鞭草苷、3，4-二氫馬鞭草苷、5-羥基馬鞭草苷、鉤吻醇、三葉草苷、當藥苦苷、龍膽苦苷、桃葉珊瑚苷、大葉苷、3′-acetylsweroside 等[3-4，11-14]。

1.3 三萜類及二萜酚類成分 馬鞭草中三萜類成分主要為熊果酸、齊墩果酸、馬尾柴酸、3α，24-二羥基齊墩果酸、熊果酸內酯、3-表熊果酸、3-表齊墩果酸、3α，24-二羥基熊果酸、羽扇豆醇等，其中熊果酸和齊墩果酸為2015版《中華人民共和國藥典》中馬鞭草含量測定的指標性成分。除三萜類成分外，馬鞭草中還含有鼠尾草酚、鼠尾草酸、迷迭香酚、異迷迭香酚、迷迭香酸等二萜酚類成分[1，4，8-9，11，15]。

1.4 苯乙醇苷類及甾醇類成分 近年來，由于馬鞭草中所含有的二乙酰基苯乙醇類化合物具有較強的抗腫瘤活性，使得苯乙醇苷類成分也日益成為了馬鞭草化學成分的研究熱點。其代表性成分主要有毛蕊花糖苷、異毛蕊花糖苷、阿克替苷、馬替諾皂苷、3，4 二羥基-苯乙醇、Cistanoside E、Parvifloroside B、Campneoside Ⅰ、3′″，4′″-diacetyl-O-betonysoside A、3′″，4′″-diacetyl-O-isoverbascoside 等。此外，馬鞭草中的甾醇類成分β-谷甾醇、7α，22S-二羥基谷甾醇、β-谷甾醇-β-D-葡萄糖苷等也受到了研究人員的關注[4，8，15-18]。

1.5 揮發性化學成分 研究表明，馬鞭草中的揮發油類成分主要為萜類、烷烴類和雜環類成分，具有較強的抗菌作用。其中含量較高的成分為乙酸、芳樟醇、律草烯、大根香葉烯-d、α-依蘭烯、十五烷、反-石竹烯、α-姜黃烯、γ-芹子烯、反-β-金合歡烯、紫惠槐烯、1-乙基-2-甲基環癸烷、白菖蒲油烯、β-欖香烯、β-沒藥烯、順-α-沒藥烯、（-）-石竹烯氧化物、β-杜松烯、α-雪松醇等化合物[19]。

1.6 其他成分 除上述成分外，研究人員還從馬鞭草中分離得到了十六酸、十六酸甲酯、十六酸乙酯、鞣質、腺苷、苦杏仁酶、強心苷、水蘇堿、β-胡蘿卜素、二氫咖啡酸丙酯、2-羥基-3-甲氧基蒽醌、苦味酸、verbean A、Acteoside、Eukovoside 等化學成分[5，8-9，11，17，20-21]。

2 藥理作用

馬鞭草作為中國傳統中藥，古籍中就已明確記載了其具有“清熱解毒、活血散瘀、利水消腫”等多種功效。現代藥理學研究表明，馬鞭草中所含化學成分具有抗病毒、抗菌、鎮咳、抗炎、鎮痛及抗腫瘤等多種藥理活性。近年來，隨著人們對馬鞭草化學成分及藥理作用研究的日益深入，馬鞭草已引起了國內外學者的廣泛關注。馬鞭草化學成分的藥理活性見圖1。

2.1 抗菌、抗病毒作用 馬鞭草對多種致病細菌都有較強的抑制作用。研究表明馬鞭草中的黃酮類成分對革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌）和革蘭氏陽性細菌（如金黃色葡萄球菌、白假絲酵母菌）具有明顯的抑制作用[22]。此外，馬鞭草的醇提取液對假單胞菌和匍枝根霉也具有較強抑制活性，其咖啡酰衍生物段對于假單胞菌和根霉菌的生長的抑制率可達87.4%及79.1%，表明其咖啡酰衍生物段可能存在單體化合物之間的協同抑菌作用[23]。研究人員在對馬鞭草的研究中還發現，其揮發油類成分對于蠟狀芽孢桿菌和銅綠假單胞菌有較強的抑制作用，且所含有的單體成分香芹酚能夠完全抑制橘青霉菌[24]。

圖1 馬鞭草成分的藥理活性Fig.1 The pharmacological activity of Verbena officinalis components

馬鞭草及其提取物還具有抗病毒的作用。研究發現馬鞭草能抑制乙型肝炎病毒（HBV）和乙肝表面抗原（HBsA）[25]，其在治療病毒性乙型肝炎方面有著顯著的療效[26]。此外，臨床研究表明馬鞭草對于病毒性皰疹也具有較好的治療作用[27]。

2.2 鎮咳作用 咳嗽是呼吸系統的常見疾病，研究發現馬鞭草水煎劑具有鎮咳作用，其中馬鞭草苷為馬鞭草鎮咳的有效成分[28]。任非等[29]通過小鼠氨水引咳及豚鼠枸櫞酸引咳實驗發現馬鞭草水提取液、醇提取液、乙酸乙酯萃取液、正丁醇萃取液都具有顯著的鎮咳作用，且其作用具有一定的濃度依賴性。臨床研究也表明，馬鞭草對于治療百日咳具有良好的療效[30]。

2.3 抗炎鎮痛作用 馬鞭草提取物具有抗炎活性[10]。任非等[29]通過小鼠二甲苯耳腫脹法研究發現馬鞭草總提物、馬鞭草醇提取液、乙酸乙酯萃取液、正丁醇萃取液都具有顯著的抗炎作用。其中馬鞭草醇提液的抗炎作用可能與抑制組胺及5-羥色胺的合成與釋放有關[31]。而王琳琳等[18]在馬鞭草總苷對慢性非細菌性前列腺炎模型鼠的研究中發現，馬鞭草總苷治療大鼠前列腺炎的機制可能與抑制前列腺局部白細胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等促炎性細胞因子的產生有關。除此之外，臨床研究也證實了馬鞭草對支原體肺炎、化膿性胸膜炎、慢性腎炎、慢性前列腺炎、牙齦炎以及口腔黏膜炎等多種炎癥類疾病都具有良好的治療作用[32-35]。

除抗炎作用外，馬鞭草還被證明具有鎮痛的作用。王振富[36]通過熱板法和醋酸扭體實驗證實了馬鞭草能夠提高小鼠熱板所致痛閾值，對醋酸所致小鼠扭體反應有明顯對抗作用。而王琳琳等[37]也在研究中發現馬鞭草總苷能明顯抑制醋酸導致的小鼠扭體反應，提高小鼠對熱刺激的痛閾值，表明馬鞭草總苷對急性銳痛和慢性鈍痛均有抑制作用。此外，Calvo[38]通過觀察馬鞭草甲醇提取物制成的外用制劑對角叉菜膠所致大鼠跖腫脹部及局部注射甲醛大鼠舔腳背的次數的影響，發現馬鞭草甲醇提取物的外用制劑與吡羅昔康抗炎效果一致，鎮痛效果低于水楊酸甲酯。

2.4 增強免疫作用 馬鞭草及其提取物還具有增強免疫的功效。用馬鞭草醇提物對小鼠進行腹腔注射后，發現馬鞭草醇提物對小鼠T淋巴細胞增殖能力、抗體形成細胞分泌抗體的能力具有明顯的增強效應，對小鼠吞噬細胞功能則具有明顯的抑制效應[39]。并且馬鞭草醇提物腹腔注射對小鼠IL-2生物活性具有明顯的增強作用，且與劑量呈正相關，提示馬鞭草在機體的抗感染、抗腫瘤作用可能與其免疫增強作用有關[40]。另有臨床研究表明，以馬鞭草為主的方藥狼瘡飲在治療免疫系統相關疾病系統性紅斑狼瘡時療效顯著[41]。同時，劉玉琴[42]也通過對免疫性不孕患者進行治療時發現馬鞭草具有顯著的免疫調節作用。

2.5 抗腫瘤作用

2.5.1 抗絨毛膜癌作用 近年來，大量的研究證明馬鞭草具有較強的抗絨毛膜癌潛力。用馬鞭草醇提液分別作用于體外培養的絨毛膜癌JAR細胞、人肝癌SMMC-7721細胞及人胚肺二倍體成纖維細胞（2BS）后，發現其對體外培養的絨毛膜癌JAR細胞有明顯抑制作用，且具有特異性，這一作用可能與抑制表皮生長因子受體（EGFR）的表達有關[43]。徐昌芬等[44]通過四甲基偶氮唑鹽微量酶反應比色法（MTT）實驗以人早孕分離純化的絨毛膜滋養層細胞和人絨毛膜癌JAR細胞對馬鞭草醇提液有效部位進行篩選，發現其氯仿部位能明顯抑制兩種細胞的增殖。在對其作用機制的進一步研究中發現，馬鞭草可以抑制JAR細胞人絨毛膜促性腺激素（hCG）的分泌，并通過改變B淋巴細胞B-2蛋白（Bcl-2）和Bcl-2相關X蛋白（Bax），下調Fasl的表達，誘導JAR細胞發生凋亡[45-46]。同時，流式細胞儀檢測結果還發現馬鞭草提取物可以誘導細胞發生G2/M期阻滯[47]。

4′-甲醚-黃芩素是馬鞭草中的單體成分，實驗發現其對JAR細胞具有增殖抑制作用，可以通過提高細胞內Ca2+濃度、降低端粒酶逆轉錄酶（hTERT）mRNA的表達以及上調Bax、細胞色素C（cytochrome C）、半胱天冬酶 9（Caspase-9）、半胱天冬酶3（Caspase-3）的表達，激活p38MAPK信號通路及抑制生存素蛋白（Survivin）表達，降低原癌基因（c-myc）的表達等機制誘導JAR細胞發生凋亡[48-49]。研究還發現，4′-甲醚-黃芩素對人絨毛膜癌多藥耐藥細胞株JAR/VP16有耐藥逆轉作用，其機制可能是抑制耐藥細胞生長及誘導細胞凋亡下調多藥耐藥基因 1（MDR1）mRNA、肺耐藥蛋白（LRP）mRNA及相應產物P糖蛋白（P-gp）和LRP的表達[50]。

2.5.2 抗肝癌作用 研究發現，馬鞭草總黃酮可以顯著抑制人肝癌HepG-2細胞增殖、降低HepG-2細胞的侵襲力，其機制可能與下調HepG-2細胞內基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和血管內皮生長因子（VEGF）表達水平有關[51]。RT-PCR，Western blot分析結果表明馬鞭草總黃酮通過下調肝癌HepG-2細胞IL-6、JAK2、STAT3水平來抑制細胞增殖[52]。在進一步研究中發現，馬鞭草總黃酮可以通過促進IκB-α蛋白表達，下調NF-κBp65蛋白表達，抑制TopoⅡ活性并激活Bcl-2/Bax/Caspase-3信號通路級聯反應，增加活性氧（ROS）水平、降低線粒體膜電位，并同時上調Caspase-3、Caspase-9、P53蛋白水平誘導肝癌細胞發生凋亡，從而發揮其抗腫瘤作用[53-54]。曹志然等[55]通過研究發現，馬鞭草水提物和醇提物可以明顯抑制H22荷瘤小鼠體內腫瘤的生長。Kou等[56]同樣通過建立H22小鼠移植瘤模型檢測發現馬鞭草提取物具有體內抗腫瘤作用，且其在抗腫瘤的同時對小鼠免疫系統無損傷。此外，還有研究表明，馬鞭草水提物與順鉑聯合應用具有協同抗肝癌的作用[57]。

2.5.3 對其他腫瘤作用 除了絨毛膜癌和肝癌以外，馬鞭草對其他種類的腫瘤細胞也有一定的增殖抑制作用。研究發現馬鞭草水提物對人結腸癌HCT116細胞具有增殖抑制作用[58]。馬鞭草經皮透過液對B16黑色素瘤細胞的增殖具有抑制性[59]。此外，徐華娥等[60]通過研究還發現馬鞭草醇提液在小劑量時能夠顯著增加紫杉醇的抗小鼠肉瘤活性。

2.6 抗早孕作用 大量的實驗研究及臨床應用已證實馬鞭草具有明顯的抗早孕作用。為了探討馬鞭草抗早孕的作用機制，徐昌芬等[61]、盧小東等[62]觀察了馬鞭草乙醇提取液對體外培養的絨毛滋養層細胞形態及功能的影響，發現馬鞭草提取液以劑量依賴方式直接損傷滋養層細胞，抑制hCG的合成和分泌，抑制滋養層琥珀酸脫氫酶（SDH）從而終止早孕。其還通過給早孕小鼠灌服馬鞭草提取液探討了馬鞭草的體內抗早孕作用可能與抗孕酮作用有關[63]。張曙萱等[64]研究發現馬鞭草抗早孕機制可能與抑制蛻膜細胞生長及促進其凋亡相關。張濤等[65]發現馬鞭草甲醇總提取物對雌性SD大鼠具有明顯的抗早孕作用，并在進一步的研究中發現，馬鞭草中的環烯醚萜苷類成分能興奮大鼠離體子宮肌條，其抗早孕功效可能與此相關。

2.7 對神經系統的作用 馬鞭草對于神經系統類疾病也有一定的功效。劉佳等[66]發現馬鞭草對中樞神經系統具有一定的作用，但其作用機制及用量還需要進一步的深入研究。馬鞭草醇提液還具有明顯的抗腦水腫作用，其作用機制可能與抑制腦組織AQP4的表達有關[67]。此外，AD小鼠模型實驗證明了馬鞭草水煎液可以提高模型鼠的學習和記憶能力，其作用機制可能與馬鞭草水提物可以降低β淀粉樣蛋白表達水平相關[68]。從馬鞭草中分離得到的littorachalcone也被證實具有促進神經生長因子介導的軸突生長的作用[69]。另外，Waheed 等[70]、Rashidian等[71]還發現馬鞭草醇提物具有抗驚厥、抗焦慮、鎮靜等作用，其抗驚厥作用的機制可能與增強GABAergic神經元系統相關。

2.8 其他作用 近年來，Sisay等[72]在研究中發現，馬鞭草的甲醇提液具有止瀉活性。馬鞭草注射液對60Co照射小鼠有一定的保護作用[73]。此外，還有文獻報道了馬鞭草中的黃酮類化合物具有抗氧化及保護小鼠肝肺損傷的功效[74-75]。馬鞭草提取液還能抑制大鼠腎草酸鈣晶體形成，用來防止尿結石，臨床應用也證明了馬鞭草在防治尿石癥時具有良好的療效[76-77]。部分臨床研究表明馬鞭草還可用于治療乳癰、圍絕經期功能不良性子宮出血及熱證哮喘[78-80]。

3 毒性研究

馬鞭草毒性較低，不溶血。Fateha等[81]發現給懷孕大鼠灌服馬鞭草提取液會影響其繁殖能力，因此孕婦應盡量避免使用馬鞭草。同時其還通過研究證實了馬鞭草對大鼠沒有致死作用及骨髓毒性，在實際應用中，馬鞭草的應用優勢遠大于應用風險[82]。

4 結語與展望

綜上所述，馬鞭草藥源豐富、價格低廉且毒性較低，所含有的黃酮類、環烯醚萜類、苯乙醇苷類、三萜類、揮發油類等成分具有多種藥理活性，其中黃酮類、環烯醚萜類和揮發油類等成分為其抗菌、抗病毒、抗炎、鎮咳作用的主要藥效成分。

肺炎作為一種常見疾病，嚴重威脅著兒童及老年人的健康。近年來，隨著人們對肺炎研究的深入，病毒病原體越來越被認為是導致肺炎的重要病因，目前已有超過20種病毒被證實與社區獲得性肺炎有關[83]。馬鞭草具有抗炎鎮痛、廣譜抗菌、抗病毒、鎮咳的作用。目前，臨床上應用馬鞭草及其制劑治療咳喘、肺炎已有相關報道，且療效確切。因此，將馬鞭草用于肺炎的相關治療必將取得新的研究進展，其應用前景也將非常廣闊。