孕早期PAPP-A、β-HCG、Hcy等多參數綜合評估胎兒生長受限的價值

彭繼文，李佩佩，徐怡然，諸珍珍，葉玲麗

(溫州市人民醫院婦產科，溫州 325000)

胎兒生長受限(fetal growth restriction，FGR)指胎兒生長由于受母體、胎兒、胎盤等病理因素影響，未達到其應有的遺傳潛能，多表現為超聲估測體重或腹圍低于相應胎齡第10百分位數[1]。但目前國際上對FGR尚無統一的標準。FGR在發達國家的發病率在5%～15%之間，在發展中國家的發病率更高，約為10%～55%。FGR是產科常見的并發癥之一，更是除胎兒結構畸形外導致圍產兒死亡的最重要原因[2-3]，同時它還可能帶來兒童期及成人期的不良結局，包括兒童期的認知障礙，成人期的肥胖、卒中、心血管疾病、2型糖尿病等[4-5]。導致胎兒生長受限的原因主要有三大類，母體、胎兒、胎盤及臍帶因素。妊娠相關蛋白A(pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A)是由胎盤合體滋養細胞及蛻膜細胞合成并分泌的一種大分子糖蛋白，它對妊娠早期的維持及胎兒胎盤的生長發育起著一定的作用[6]。人絨毛膜促性腺激素(HCG)是由胎盤的合體滋養層細胞分泌的一種糖蛋白，對妊娠的維持起到重要的作用。同型半胱氨酸(Hcy)的升高近年來也被更多的發現與FGR有關[7]。目前尚無有效指標可以早期預測FGR，故本文主要研究PAPP-A、β-HCG、Hcy、孕早期身體質量指數(BMI)及孕婦預產期年齡等多參數的綜合評估對FGR的預測價值。

資料與方法

一、研究對象

選擇于2019年1～12月在我院產檢診斷為FGR的60例孕婦為研究對象(實驗組，n=60)，同期產檢正常的90例孕婦為對照組。納入標準：(1)FGR 的診斷參考《婦產科學(第9 版)》定義：孕周超過37周后分娩的胎兒體質量<2.5 kg，低于對應孕周胎兒體重的第10百分位數以下或胎兒腹圍小于對應孕周腹圍的第10百分位數以下；(2)單胎妊娠。排除標準：妊娠期高血壓疾病，胎盤早剝及前置胎盤，羊水異常，妊娠合并糖尿病、血栓性疾病及自身免疫系統疾病。本研究經醫院醫學倫理委員會審核并批準允許實施(倫理編號：2019-25)。

二、研究方法

對所有孕婦進行早期血清學唐氏篩查，篩查孕周(9～13+6)周。采用全自動生化分析儀檢測，通過酶聯免疫吸附實驗檢測血清PAPP-A水平，化學發光免疫分析系統檢測血清β-HCG水平，全自動生化分析儀雙試劑循環酶法測定血清Hcy水平。

三、統計學分析

結 果

一、兩組孕婦各指標的比較

將兩組研究對象各參數進行比較，發現孕早期BMI、孕婦預產期年齡及孕齡在兩組間無顯著性差異(P均>0.05)，而PAPP-A及β-HCG、Hcy在兩組間存在顯著性差異(P均<0.05)，且從中位數水平看，實驗組PAPP-A及β-HCG的中位值顯著低于對照組，而實驗組Hcy的中位值顯著高于對照組(P均<0.05)(表1)。

二、研究指標與FGR的二元logistic回歸分析

Logistic回歸分析顯示，PAPP-A和β-HCG與FGR的發生存在顯著負相關性(P<0.05)，而Hcy與FGR的發生存在顯著正相關性(P<0.05)，孕婦預產期年齡及孕早期BMI與FGR的發生無顯著相關性(P>0.05)(表2)。

表1 兩組孕婦各指標比較[(-±s)，M(P25，P75)]

表2 研究指標與FGR的相關性分析

三、研究指標單項或聯合評估對FGR預測價值

通過ROC曲線計算各參數單獨及聯合預測的曲線下面積(AUC)，發現PAPP-A、β-HCG及Hcy這三個參數的AUC均大于0.700，具有較好的診斷價值。三個單獨指標中，Hcy的診斷效能較高，而三者聯合預測診斷效能高于任何一項單獨指標，AUC值達到0.910，且聯合預測的特異性及Youden指數也是最高的。另外Hcy參數在診斷上分別與β-HCG、PAPP-A具有顯著性差異(AUC 95%CI不重疊)，而β-HCG、PAPP-A兩者在診斷上不存顯著性差異(AUC 95%CI重疊)。孕早期BMI、預產期年齡對是否發生FGR的預測價值不顯著(表3，圖1)。

表3 各參數指標單獨及聯合應用診斷FGR的效能

圖1 各指標參數預測FGR的ROC曲線

討 論

眾所周知，胎兒生長受限與嚴重的妊娠并發癥相關，可以導致許多圍產期不良事件，并且可能進一步導致成人期的病理狀況。然而，大約75%的FGR直到出生才被確認而進行回顧性診斷，在低危妊娠婦女中FGR的檢出率僅約為15%[8]。目前臨床上尚無有效的檢測指標可以早期篩查FGR，因此尋找FGR早期的臨床診斷指標非常重要。本文主要研究孕早期PAPP-A水平、β-HCG水平、Hcy水平、預產期年齡、孕早期BMI與FGR的相關性，了解這些參數對FGR是否可以起到一定的預測價值，從而能為早期篩查FGR提供一定診斷依據。

妊娠相關血漿蛋白A(PAPP-A)是一種與妊娠相關的大分子糖蛋白，也是一種胰島素樣生長因子結合蛋白酶，是由合體滋養層細胞和蛻膜細胞合成并分泌入血，其水平取決于胎盤的體積和功能。PAPP-A在人體中對于配子的發育、孕卵的著床以及維持胎兒的生長、發育等具有顯著作用[9]。目前已知PAPP-A、β-HCG不僅與唐氏綜合征的篩查關系密切[10]，與不良妊娠的發生也存在著非常密切的關系[11]。Yu等[12]發現FGR組中的中位PAPP-A明顯低于對照組(0.83 vs. 1.19，P<0.05)。Spencer 等[11]也發現中位PAPP-A在FGR組及子癇前期組明顯低于正常對照組，低水平的PAPP-A預示了不良的妊娠結局。在本研究中實驗組的中位PAPP-A水平顯著低于對照組(0.76 vs. 1.52，P<0.05)，這與以往研究報道結果一致。另外本研究通過二元Logistic回歸分析發現PAPP-A與FGR的發生存在顯著負相關性，這也說明了低水平的PAPP-A與FGR的發生相關。本研究通過ROC曲線得出PAPP-A曲線下面積為0.756，根據最大Youden指數求的最佳切割值為0.447，以此切割值對FGR的敏感性為82.1%，特異性為62.6%。由此可見，PAPP-A對FGR有良好的預測價值。PAPP-A由胎盤分泌，生長受限胎兒的胎盤發育不良也會導致PAPP-A分泌不足。而PAPP-A又是胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGFs)結合蛋白，低水平的PAPP-A對IGF的正向調節作用減弱，IGFs活性降低，又會造成胎盤繼發不良和滋養細胞浸潤不足[13]。故測定孕早期母血PAPP-A 的水平可作為判定胎盤功能及估計胎兒發育的一項輔助指標。

人絨毛膜促性腺激素(HCG)是受精卵著床后由胎盤合體滋養細胞分泌的一種糖蛋白。在受精卵著床1天后即可在母血清中檢測出，在妊娠8～10周達高峰，以后迅速下降，至產后2周內消失。HCG在孕早期可以維持妊娠，因此倘若孕早期HCG分泌不足將影響胚胎和胎盤的發育，導致不良妊娠結局的發生。Ong等[14]對5 584例孕10～14周單胎妊娠孕婦進行了血清β-HCG和PAPP-A的測定，發現低水平的PAPP-A或β-HCG與隨后發生的妊娠并發癥相關。Dugoff等[15]也證實在發生FGR的孕母血清β-HCG輕度降低。劉興會等[16]也認為在妊娠早期不明原因的PAPP-A或者β-HCG水平的降低與FGR相關。本研究結果也證實FGR組的中位β-HCG水平顯著低于對照組(0.87 vs. 1.39，P<0.05)，且β-HCG與FGR的發生也同樣存在顯著負相關性，β-HCG曲線下面積0.721，根據最大Youden指數求的最佳切割值為0.367，以此切割值對FGR的敏感性為94.9%，特異性為41.8%。由此可見，β-HCG對FGR也具有良好的預測價值。其原因可能是FGR患者胎盤形成不良或胎盤受損引起β-HCG分泌減少。但也有不少研究發現孕早期β-HCG的升高與不良妊娠相關[17]，因此目前對于β-HCG與FGR的相關性尚未有統一的結論，有待于進一步的研究。

血清Hcy是一種含硫氨基酸，它需要經過蛋氨酸循環、硫轉化、直接釋放至細胞外三條代謝途徑生成。而高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)則是由于Hcy代謝途徑異常導致其在體內過度積聚引起。目前國內外學者對Hcy與FGR的關系做了不少研究。張偉等[18]發現胎兒生長受限患兒的母血和臍血中的Hcy均高于對照組，新生兒的出生體重與母血和臍血中的Hcy呈負相關(P<0.05)。Gadhok等[19]也發現Hcy水平在FGR組與正常組中存在差異。本研究中實驗組的Hcy均值明顯高于對照組，且回歸分析發現Hcy與FGR的發生存在顯著正相關，通過ROC曲線可以得出Hcy曲線下面積為0.853，根據最大Youden指數求的最佳切割值為0.711，以此切割值對FGR的敏感性為79.5%，特異性為87.9%。由此可見，β-HCG對FGR也具有良好的預測價值。這也說明Hcy水平與FGR具有一定的相關性。目前已知Hcy是胎盤血管疾病的獨立危險因素，與不良妊娠的發生存在密切的相關[20]。而Hcy導致FGR的原因可能是由于它對胎盤血管的損傷，導致胎盤血流灌注不足，使得胎盤難以向胎兒供給營養物質，同時又阻礙胎兒排出有害代謝產物，從而導致胎兒生長受限[21]。

目前最新專家共識認為母體病史、體格檢查、血清學檢查和子宮動脈多普勒檢查可用于篩查FGR，但因為各種臨床研究設計不同，對篩查效果的評價存在較大的差異。而導致FGR的病因多涉及母體、胎兒、胎盤及臍帶因素，故單獨應用某個指標進行FGR的評估預測會存在一定的局限性和不可靠性。Yu等[12]指出孕前期PAPP-A和ADAM 12水平和孕中期子宮動脈PI與FGR存在一定相關性。單獨PAPP-A預測FGR的敏感性僅達21%，AUC值為0.57，而聯合ADAM 12、孕中期子宮動脈PI后，三者聯合預測FGR的敏感性達68%，聯合AUC值高達0.80。本研究中，PAPP-A、β-HCG以及 Hcy三者中Hcy對FGR的預測特異性最高，Youden指數最高，但是敏感性卻不及HCG。故單一指標并不能達到最高的診斷效能。當將三個指標進行聯合預測時，發現聯合預測的AUC值高達0.910，敏感性達82.1%，特異性達89.0%，Youden指數為0.711。可見聯合預測的AUC值、特異性及Youden指數都是最高的，所以其診斷效能也最高，故聯合預測可以提高FGR預測的準確度。由于FGR的病因復雜，臨床上尚未有明確的檢測指標可以有效預測FGR的發生，還需要進一步研究探索。

本研究的結果可以對產科臨床工作給以借鑒和參考，當孕婦早期以上三種血清學指標同時出現異常時，建議密切監測其日后的產檢情況，警惕FGR的發生。