抗NMDAR腦炎5例臨床分析

譚 慧 王麗敏

（貴陽市婦幼保健院，貴州貴陽 550003）

腦炎包括感染性腦炎和非感染性腦炎，自身免疫性腦炎（autoimmune?encephalitis，AE）是非感染性腦炎中最常見的一類腦炎，由免疫機制介導。其臨床表現有精神行為異常、癲癇、認知功能降低等。根據不同的抗神經元抗體和相應的臨床臨床綜合征，AE可分為三類，抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDAR）腦炎、邊緣性腦炎，其他AE綜合征?？筃MDAR腦炎為兒童期最常見AE[1-2]，約占AE的80%，成為僅次于播散性腦脊髓炎（ADEM）的第二大免疫介導的腦炎[3]。臨床上抗NMDAR腦炎常被誤診為病毒性腦炎，為加深對疾病的認識，故本研究對貴陽市婦幼保健院確診的5例抗NMDAR腦炎病例資料進行回顧分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月貴陽市婦幼保健院確診為抗NMDAR腦炎的5例患兒，其中男患兒3例，女患兒2例，均為急性或亞急性起病，年齡3～10歲，平均年齡（6.2±4.62）歲。所有患者均符合《中國自身免性腦炎診治專家共識》診斷標準[4]。

1.2 方法

分別對5例患兒的臨床表現、頭顱?MRI、腦電圖、腦脊液、抗體檢查、治療及轉歸進行回顧分析。

2 結果

2.1 臨床表現

5例為急性或亞急性起病，其中1例發病前有發熱、咳嗽癥狀。首發癥狀為意識障礙、抽搐1例，抽搐2例，運動、語言障礙1例，精神行為異常1例。5例患兒均出現不同程度睡眠障礙、記憶力下降、語言功能障礙、四肢不自主動作、驚恐、脾氣暴躁。5例患兒中抽搐4例，其中首發癥狀為運動障礙的患兒住院期間也出現抽搐，抽搐表現有全面強直陣攣發作、局灶性發作及癲癇持續狀態，見表1。

2.2 5例患兒行頭顱MRI輔助檢查結果

其中1例頭顱MRI無異常，2例表現為腦溝顯著，1例表現為右側島葉灰質T2W-FLAIR信號略增高，1例表現雙側側腦室旁額角可疑斑片狀異常信號灶：灰質異位不除外。所有患兒在病程中至少行1次腦電圖監測，其中3例監測到清醒期慢波增多、δ刷形波，2例監測到背景活動慢，1例監測到局灶性發作。5例患兒行胸腹CT檢查，男性患兒行睪丸B超，女性患兒行腹部B超檢查，均未見異常，見表2。

表1 5例抗NMDAR腦炎患兒臨床資料

2.3 5例抗NMDAR腦炎患兒腦脊液和血清檢查結果

所有患兒均行腦脊液檢查，其中1例腦脊液壓力輕度升高，其余4例正常。腦脊液細胞數輕度升高3例，5例腦脊液生化糖、氯化物、蛋白均正常。5例患兒均進行了腦脊液和血清中抗NMDAR抗體均為陽性，見表3。

表3 5例抗NMDAR腦炎患兒腦脊液和血清檢查結果

2.4 治療及轉歸

所有患兒均接受糖皮質激素聯合丙種球蛋白治療，甲 潑 尼 龍（Pfizer?Manufacturing?Belgium?NV，國 藥 準 字H20170197，規格：40?mg/瓶）20?mg/（kg·d），連用 3?d，靜脈注射，序慣改為甲潑尼龍 2?mg/（kg·d），1 次 /d，靜脈注射4?d。其中4例均給予甲潑尼龍沖擊3療程，出院時改為口服潑尼松（浙江琚制藥股份有限公司，國藥準字 H33021207，規 格：5?mg×100 片）1.5?mg/（kg·d），頓服。丙種球蛋白（廣東雙林生物制藥有限公司，國藥準字 S20003024，規格：2.5?g/瓶）1?g/（kg·d），靜脈注射 2?d。3?例因效果差反復應用丙種球蛋白2次。其中1例加用環磷酰胺（Baxter?Oncology?GmbH，國藥準字 H20160467，規格：0.2?g/瓶）750?mg/m2，2 次 /d。給予患兒對癥治療，如抗驚厥藥物：奧卡西平（北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20171082，規格：0.15?g×50 片）、德巴金 [賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字 H20041435，規格：300?mL ∶ 12?g]，抗精神癥狀藥物：德巴金、奧氮平（西班牙Lilly?S.A，國藥準字H20160497，規格：5?mg×28片）營養支持、康復訓練等。4例病情好轉出院，其中3例臨床癥狀消失，1例患兒（使用環磷酰胺）遺留有語言功能障礙、認知功能下降。

3 討論

自身免疫性腦炎是一類可治的中樞神經系統自身免疫性疾病，2007被DALMAU等[5]首次發起并命名為“抗NMDAR腦炎”，是自身免疫性腦炎最常見類型。研究提示腫瘤、感染及遺傳因素與部分AE發病密切相關，是其發病的重要誘因。很多學者認為[6]，腫瘤、病毒或者其他因素損傷神經元，使神經元表面的NMDA受體作為抗原被暴露，B細胞經過一系列的免疫反應過程分化成為漿細胞及記憶B細胞，記憶B細胞進入大腦后經過神經元表面?NMDA抗原再刺激分為成熟漿細胞，釋放大量抗體，從而引起自身免疫性腦炎。抗NMDA抗體直接作用于細胞外表面NMDA受體，通過抗體抗原間的交聯、內化，使NMDA?受體可逆性減少、功能降低，從而出現一系列精神障礙、意識及運動障礙、癲癇發作、自主神經功能紊亂等臨床表現。

抗NMDAR腦炎以育齡青年或兒童多見，呈急性或亞急性起病，可有發熱和頭痛等癥狀，一般在?2?周內至數周內達高峰期，典型的臨床表現有精神異常、癲癇發作、運動異常、意識障礙、近事記憶力下降、中樞性低通氣、自主神經功能紊亂、中樞神經系統局灶性損害：如：共濟失調、復視等。臨床上根據病情的演變將其分為前驅期、精神癥狀及癲癇發作期、不隨意運動期、無反應期、恢復期，但部分患者常難以明確界定分期。本研究5例患兒為急性或亞急性起病，首發癥狀包括癲癇發作、運動障礙、精神行為異常。其中1例有發熱、咳嗽前驅癥狀，隨后出現意識障礙、抽搐，于當地醫院診斷病毒性腦炎。另1例患兒首發癥狀為發作性肢體抖動，于當地醫院考慮為低鈣。上述2例患兒未在第一時間接受免疫治療，一定程度上延誤了病情。5例患兒中4例有癲癇發作，其發作形式有全面性強直陣攣發作、局灶性發作及癲癇持續狀態。隨著疾病進展，5例患兒均出現不同程度的睡眠障礙、記憶力下降、語言功能障礙、四肢不自主動作、驚恐、脾氣暴躁?？筃MDAR腦炎患兒腫瘤發生明顯低于成人，在≤18?歲、＜14歲、＜12歲的兒童患者中，卵巢畸胎瘤的發生率分別為30%、9%、＜5%[7]。本研究5例患兒中有4例行B超檢查均未發現腫瘤。

表2 5例抗NMDAR腦炎患兒輔助檢查

抗NMDAR腦炎患者頭顱MRI多數無明顯異常，部分患者可見邊緣系統病灶，病灶分布也可超出邊緣系統的范圍，少數病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學特點。本研究5例患兒中其中1例頭顱MRI正常，1例表現為右側島葉灰質T2-FLAIR略高信號，2例表現為腦溝顯著，1例表現雙側側腦室旁額角可疑斑片狀異常信號灶：灰質異位不除外?？筃MDAR腦炎患者的腦電圖多呈彌漫性或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于重癥患者。本研究中5例患兒腦電圖均異常，主要是慢波或背景活動減慢，其中有3例重癥患兒監測到δ刷，1例監測到局灶性發作。

腦脊液抗NMDAR抗體陽性是確診抗NMDAR腦炎的必要條件，本研究中5例患兒腦脊液抗NMDAR抗體檢測均為陽性，且腦脊液葡萄糖、氯化物、蛋白含量均未發現異常，僅3例患兒細胞數增高，與其他類型腦炎相比，抗NMDAR腦炎壓力、常規及生化檢查結果多不具有特異性。

由于抗體與受體結合是可逆性的，當抗體被清除后受體功能恢復，因此抗NMDAR腦炎患者應早期接受免疫治療[8]。一線治療包括糖皮質激素、丙種球蛋白及血漿置換，病情反復時，可追加丙種球蛋白。二線治療方案常用的有利妥昔單抗、環磷酰胺等。早期接受免疫治療的患兒相對預后較好，有15%～25%的患兒可能有復發。本研究中5例患兒均給予丙種球蛋白及激素治療，3例癥狀完全消失。2例由于誤診早期未接受免疫治療，給予激素、丙種球蛋白后恢復不理想，1例簽字出院就診外院加用利妥昔單抗，另1例于本院加用環磷酰胺治療，均遺留下輕微神經功能障礙。故早期診斷、早期治療對患兒預后至關重要。病程期間的對癥支持治療，如對癲癇發作和精神癥狀的癥狀治療，康復治療、營養支持、輔助通氣不可免。本研究中5例均加抗精神病藥物，2例加用抗癲癇藥物?？筃MDAR腦炎若合并腫瘤需切除腫瘤抗腫瘤治療，本研究5例患兒目前暫未發現腫瘤，但需定期復查胸部CT、腹部B超，發現隱藏腫瘤。

綜上所述，由于抗NMDAR腦炎臨床癥狀復雜且不典型，臨床醫生缺乏對此病的認識，因此對于不明顯原因出現精神行為異常、言語減少、癲癇發作、肢體異常運動等，當初始治療無效，病情進一步加重以及反復癲癇發作時，應及時行腦電圖、頭顱MRI、腦脊液和血清相關抗體檢查，做到早診斷、早治療。