非酒精性脂肪性肝病與骨骼肌質量相關性研究*

余曼琪 肖明中 趙 丹 李曉東Δ

1.湖北省中醫院肝病研究所 (湖北 武漢, 430065) 2.湖北省中醫藥研究院 3.湖北中醫藥大學第一臨床學院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是當前最為流行的慢性肝病，常常伴隨有肥胖癥和糖尿病的發生，而且增加心血管疾病和死亡的風險[1]。NAFLD與肥胖密切相關，但并非所有肥胖者都患有NAFLD，也不是每個NAFLD患者都肥胖。約有1/6的NAFLD患者的體質量指數(BMI)正常[2]。最新研究表明低骨骼肌質量可能增加脂肪肝的風險,骨骼肌是胰島素的靶器官，骨骼肌在葡萄糖穩態和胰島素抵抗中起著重要作用[3-5]。臨床研究發現，對于“非肥胖”或體質量指數正常的“瘦人”脂肪性肝病患者，在脂肪肝發生前往往有體質量或腰圍增加的病史，且可能存在肌肉減少癥[6-7]。

研究選取本院門診就診患者，利用人體成分分析、肝臟硬度彈性檢測、B超檢測及生化指標分析評估，探討就診人群非酒精性脂肪性肝病與骨骼肌質量的關系，為NAFLD與肌肉減少癥的相關性提供理論依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年10月1日至2019年9月30日于湖北省中醫院肝病科，肥胖專科及體檢中心就診的患者，年齡18～55歲。最終納入有效樣本共428例，其中男179例，女249例。排除既往有心腦血管疾病、消化道疾病、酒精性肝病、自身免疫性及藥物性肝病及相關缺失數據者。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 人體成分測量 由專科醫師對受試者進行人體成分測量。采用韓國Inbody770人體成份分析儀測量其人體成分。受試者檢測前2h內禁食，檢測前排空大小便，禁止劇烈運動，光腳直立金屬踏板上，避免攜帶手機及金屬制品等，靜待數分鐘儀器自動測定受試者的體重、身體脂肪量、BMI、四肢骨骼肌質量、內臟脂肪面積等指標。

1.2.2 生化指標測定 清晨采集空腹受試者靜脈血5ml，測定甘油三脂，總膽固醇，ALT,等生化指標。

1.2.3 肝臟B超及肝臟瞬時彈性成像檢測 采用彩色超聲波診斷儀，根據超聲下肝臟特點判定是否患有脂肪肝。采用Fibroscan(法國ECHoSENS公司生產)檢測肝臟硬度(LSM)，脂肪衰減值以判別脂肪肝的嚴重程度。所有入組人員的FibroScan檢查都由肝病門診經專業培訓的人員進性操作，將10次所測肝臟硬度值(LSM值)的中位值作為最終的檢測值，所有檢測結果的成功率要大于90%才算符合要求。

1.3 診斷標準

①非酒精性脂肪性肝病診斷標準參考我國 2010修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[8]，根據其超聲下肝臟表現和飲酒習慣，排除特定疾病后判定為NAFLD。②依據BMI亞洲人群標準判定超重和肥胖[9]，當18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2判定為體重正常，當24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2判定為超重，當BMI≥28 kg/m2判定為肥胖。③依據2018年歐洲肌肉減少癥工作組(EWGSOP2)定義的骨骼肌質量指數(SMI)判定肌肉質量減少[10]。肌肉質量[即骨骼肌質量指數(SMI)，以四肢骨骼肌質量/身高2(kg/m2)來計算]，采用生物電阻抗分析四肢骨骼肌質量，以男性<7.0 kg/m2、女性<6.0 kg/m2為標準。④LSM≥9.8 kPa考慮為進展性肝硬化。⑤脂肪衰減≥240(db/m)考慮脂肪肝。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 人群基線情況 共收集428名受試者的體檢信息，其中男179人(42%)，女249人(58%),年齡為18～55歲，平均32.2±9.8歲。不同性別年齡比較無統計學差異。本研究中患有脂肪肝的受試者占比為62%(n=266)。按照性別和是否患有脂肪肝進行分組，受試者人體成分數據特征見表1。

表1 人群基線情況

每個NAFLD組體脂質量和體脂率均高于非NAFLD組。體重校正的SMI是唯一在NAFLD組偏低的指標。同時骨骼肌質量低于EWGSOP2定義的臨界值的發生率較低，其中男性2.79%(n=5)，女性10.04%(n=25)。骨骼肌質量低于該臨界值的人群中，男性共2人患有NAFLD，分別為輕度和中度脂肪肝；女性共5人患有脂肪肝，其中3人患有輕度脂肪肝，1人患有中度脂肪肝，1人患有重度脂肪肝。男性骨骼肌質量減少的患者BMI多為正常或超重，女性骨骼肌質量減少的患者BMI均提示肥胖。

2.2 骨骼肌質量指數與NAFLD、年齡、ALT等多因素logistic回歸分析 依照t檢驗的結果，并參考臨床實際經驗及變量間的因果關系，共篩選出6個有意義的變量，分別放入2個回歸模型，見表2和表3。男性NAFLD發生的獨立保護因素有經體重校正的SMI,女性NAFLD發生的獨立保護因素有經體重校正的SMI,HDLC。女性NAFLD發生的獨立危險因素有經身高校正的SMI，ALT。年齡和CHOL均不能說明是NAFLD的危險因素或保護因素。

表2 經身高校正的SMI(模型1)

表3 經體重校正的SMI(模型2)

2.3 骨骼肌質量指數和肝臟硬度值的相關性 將分別經過身高和體重校正的SMI納入Spearmen相關分析，見表4。

表4 經校正的SMI與肝臟硬度值的相關性

2.4 ROC曲線 體重校正的SMI是回歸分析中對男性和女性NAFLD均存在的危險因素。以男性體重校正的SMI作為檢驗變量做ROC曲線，曲線下面積為0.769，相應曲線如圖1，最大約登指數為0.438，判別臨界值為28.17，敏感度64.3%，特異性79.5%。以女性體重校正的SMI作為檢驗變量做ROC曲線，曲線下面積為0.673，相應曲線如圖2，最大約登指數為0.287，判別臨界值為24.38，敏感度55.6%，特異性73.2%。

圖1 男性體重校正SMI的ROC曲線

圖2 女性體重校正SMI的ROC曲線

3 討論

NAFLD與骨骼肌質量的相關性的證據目前主要來自于國外研究，國內缺乏相關性研究，骨骼肌質量到底與NAFLD有怎樣的聯系尚不明確。此外，由于肌肉減少癥這一概念往往與老年患者相聯系，在臨床實踐中容易被忽視和治療不足，但其實骨骼肌質量減少在年輕時期就已經發生，并且與脂肪肝的發生存在相關性。由于肌肉質量和體型有關，體型較大的個體肌肉質量較大，因此在量化肌肉質量時，四肢骨骼肌的絕對水平可以通過不同的方式根據體型大小進行調整，即使用身高平方(ASM/height2)、體重(ASM/weight)等[11]。關于首選的調整方式以及是否可以對所有人群使用相同的方法，一直存在爭論。

骨骼肌減少癥長期以來都與衰老和老年人有關，但現在人們認識到骨骼肌減少癥的發展往往開始于生命的早期，骨骼肌減少癥的原因除了衰老之外還有許多致病因素。骨骼與骨骼肌都是無脂組織，似乎與NAFLD無明顯相關性，但NAFLD與肌少癥存在某些共同的發病機制。例如，胰島素抵抗作為NAFLD的主要發病機制，也可以通過線粒體功能障礙和泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑的激活使肌肉蛋白質降解來加重肌少癥[12，13]。此外，骨骼肌是一種內分泌器官，可分泌多種激素與內臟器官進行“交流”[14]，其中鳶尾素及白介素-6均與脂肪肝的發生呈負相關性[15]。

研究使用了肝臟瞬時彈性成像技術、生物電阻抗技術，比較了患有NAFLD和非NAFLD的人體成分的差異，分析了肌肉質量指數和肝臟硬度值的關系。此外比較了不同方法校正后的骨骼肌質量指數對NAFLD的診斷價值,正如2018年歐洲老年人肌肉減少癥工作組(EWGSOP2)專家共識所倡導的。

首先，本研究發現無論男性組還是女性組，患有NAFLD的患者體脂質量，體脂率，未校正骨骼肌質量,BMI，內臟脂肪面積，身高校正的SMI均高于正常組,唯有體重校正SMI低于正常組。男性骨骼肌質量減少的NAFLD患者的多體重正常，或超重；而女性骨骼肌質量減少的NAFLD患者多同時患有肥胖癥。

另外，經身高校正的骨骼肌質量指數與肝臟硬度成正相關，且表現為弱相關性，經體重校正的骨骼肌質量指數與肝臟硬度成負相關，相關性大于前者。可能是因為以往的研究中研究對象多為老年患者，而本研究中患者多為中青年，且大部分為肥胖和超重的人群，肌肉質量的丟失并不嚴重，甚至沒有肌肉質量的減少，經體重校正的骨骼肌質量指數能更好的反應NAFLD患者的骨骼肌的占比。在他人的研究中，握力與NAFLD的發生相關性不大。在臨床我科就診的患者中，目前也尚未發現肌肉力量減退的NAFLD患者，可能原因是受試者們年齡多為中青年，肌肉質量和功能的減退多見于老年患者有關。

通過logistic回歸，進一步驗證了經體重校正的骨骼肌質量指數能夠更好的預測NAFLD的發生。采用ROC曲線和約登指數計算出體重校正的SMI的臨界值男性為28.17%，女性為24.38%，即男性和女性的體重校正的SMI分別低于該臨界值時，患有脂肪肝的可能性較大，并且男性的敏感性和特異性較高，均高于女性組。

這些發現對預防或延緩肌肉減少癥的發生具有重要意義。骨骼肌減少癥在實踐中易被忽視和治療不足，這顯然是由于確定要測量哪些變量，如何測量這些變量，什么樣的臨界值最能指導診斷和治療，以及如何最好地評估治療干預效果的復雜性。

總之，研究人群NAFLD患者中，骨骼肌質量指數與NAFLD的發生確實存在相關性。不同于以往的研究，本研究發現經體重校正的骨骼肌質量指數能更好的預測NAFLD的發生，這將對骨骼肌質量減少和NAFLD的預防和治療有重大意義。無論如何本研究缺少對肌肉功能的研究，是本研究的不足之處，應當在后續研究中當進行肌肉功能的檢測和分析。