雙重血漿分子吸附系統治療肝衰竭的Meta分析*

阮 軍 尹 恒 寇國先

1.四川省綿陽市中心醫院感染科 (四川 綿陽, 621000) 2.四川省綿陽市中心醫院腎病科

肝衰竭(HF)是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群，病死率極高，嚴重威脅患者的生命[1]。目前HF內科治療尚缺乏特效的藥物和手段，而人工肝是治療HF的有效方法之一。人工肝是人工肝支持系統的簡稱，其治療機制是基于肝細胞的強大再生能力，通過體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環境，為肝細胞再生及肝功能恢復創造條件，或作為肝移植前的橋接[2]。近年來以雙重血漿分子吸附系統(DPMAS)為代表的非生物型人工肝逐漸成為臨床廣泛應用的體外肝臟支持系統。然而關于DPMAS治療HF的臨床療效和安全性尚缺乏循證醫學證據。因此，本研究采用循證醫學Meta分析方法，探討DPMAS治療HF的臨床療效和安全性，以期為臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①所有患者均符合《HF診治指南(2012年版)》中有關HF的診斷標準[3]；②干預措施：試驗組患者采用DPMAS聯合內科治療，對照組患者采用非DPMAS聯合內科治療；③年齡≥18周歲，性別、種族和國籍不限。排除標準：①活動性出血或彌漫性血管內凝血者；②治療過程中對所用藥品或血制品嚴重過敏者；③心、腦等臟器嚴重衰竭者；④惡性腫瘤者，妊娠或哺乳期婦女。結局指標：①血清總膽紅素(TBil)；②谷丙轉氨酶(ALT)；③凝血酶原活動度(PTA)；④腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；⑤白細胞介素-6(IL-6)；⑥臨床總有效率；⑦不良反應發生率。

1.2 研究設計與檢索方法 納入已經公開發表的關于DPMAS治療HF患者的隨機對照試驗，排除不能獲得摘要和全文的文獻，語種限定為中文和英文。以“雙重血漿分子吸附系統、肝衰竭、重型肝炎”為主題詞檢索中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫；以“double plasma molecular adsorbent system、DPMAS、hepatic failure、severe hepatitis”為主題詞檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase；檢索截至日期為2019年2月。共檢索出相關文獻279篇，通過閱讀文獻標題、摘要與全文后，排除信件、會議報道、綜述及非隨機對照試驗或重復研究等，最后共納入8項研究[4-11]，合計523例患者，見表1。

表1 納入研究基本信息

1.3 資料提取和評價質量 采用納入與排除標準獨立納入研究、提取資料與評價文獻質量，同時進行交叉核對處理結果。所有納入試驗均采用Cochrane手冊推薦的簡單評估法進行質量評價。評價指標包括隨機方法、分配隱藏、實施盲法、報告失訪和退出情況、意向性治療分析及基線可比性。納入的8項研究均采用隨機化分組[4-11]，其中4項研究采用隨機數字表法分組[4，7-9]，1項研究采用抽簽法分組[3]；1項研究提及有病例退出報道[9]。納入研究均未具體描述分配隱藏、盲法與意向性治療分析，所有研究均提及基線資料，具有可比性。

2 結果

2.1 TBil變化情況Meta分析 8項研究報道了血清TBil變化情況[4-11]，各研究間存在統計學的異質性(P﹤0.1,I2=72%)。隨機效應模型Meta分析顯示，試驗組患者的TBil較對照組降低，差異有統計學意義[MD=-26.75,95%CI(-36.65,-16.84)，P<0.05]，見圖1。

圖1 血清TBil森林圖

2.2 ALT變化情況Meta分析 7項研究報道了ALT變化情況[4-10]，各研究間存在統計學的異質性(P﹤0.1,I2=91%)。隨機效應模型Meta分析顯示，試驗組患者的ALT較對照組降低，差異有統計學意義[MD=-18.14,95%CI(-28.30,-7.99)，P<0.05]，見圖2。

圖2 ALT森林圖

2.3 PTA變化情況Meta分析 4項研究報道了PTA變化情況[4，5,9，10]，各研究間存在統計學的異質性(P﹤0.1,I2=99%)。隨機效應模型Meta分析顯示，試驗組患者PTA與對照組比較，差異無統計學意義[MD=8.92,95%CI(-4.32,22.16)，P>0.05]，見圖3。

圖3 PTA森林圖

2.4 TNF-ɑ變化情況Meta分析 6項研究報道了TNF-α變化情況[5-9，11]，各研究間存在統計學的異質性(P﹤0.1,I2=83%)。隨機效應模型Meta分析顯示，試驗組患者的TNF-α較對照組降低，差異有統計學意義[MD=-34.54,95%CI(-49.64,-19.43)，P<0.05]，見圖4。

圖4 TNF-α森林圖

2.5 IL-6變化情況Meta分析 4項研究報道了IL-6變化情況[6,7,9,11]，各研究間存在統計學的異質性(P﹤0.1,I2=98%)。隨機效應模型Meta分析顯示，試驗組患者的IL-6較對照組降低，差異有統計學意義[MD=-6.43,95%CI(-10.53,-2.33)，P<0.05]，見圖5。

圖5 IL-6森林圖

2.6 臨床總有效率Meta分析 6項研究報道了臨床總有效率情況[4-6、8-10]，各研究間無統計學異質性(P=0.79，I2=0%)。固定效應模型Meta分析顯示，試驗組患者的臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.78,95%CI(1.79,4.31)，P<0.05]，見圖6。

圖6 臨床總有效率森林圖

2.7 不良反應發生率Meta分析 5項研究報道了不良反應發生率情況[4,6、9-11]，各研究間存在統計學異質性(P﹤0.1,I2=73%)。隨機效應模型Meta顯示，兩組患者的不良反應發生率差異無統計學意義[OR=1.07,95%CI(0.23,5.00)，P>0.05]，見圖7。試驗組患者最常見的不良反應有皮疹、皮膚瘙癢、黏膜出血、發熱等，經對癥處理后均可恢復。

圖7 不良反應發生率森林圖

3 討論

HF是一個多因素參與的復雜過程，其基本的病理生理基礎為強烈的免疫應答、炎癥反應及內毒素等導致肝臟缺血缺氧，進而引起肝細胞大量壞死[12]。在我國引起HF的主要病因是肝炎病毒，其次是藥物及肝毒性物質。目前，非生物型人工肝是技術最成熟、臨床應用最廣泛的人工肝，主要用于HF的早中期患者，晚期患者因病情重、并發癥多，應慎重選擇[2]。國內當前應用較為廣泛的非生物型人工肝類型是血漿置換，但其在治療過程中需要大量血漿，而國內血漿制品供應緊張，故血漿置換技術的開展有一定局限性[13]。因此，尋找新型非生物型人工肝模式成為國內外學者研究的熱點。

近年來，血漿灌流是HF、高膽紅素血癥等疾病常用的治療方法之一，其基本原理是利用血漿分離技術分離血漿，再經灌流器進行膽紅素特異性吸附[14]。其中，DPMAS模式具有兼容性好、設備要求低、不耗費血漿等特點[15]，同時可清除中大分子毒素等有害物質。DPMAS采用中性大孔樹脂HA330-Ⅱ和離子交換樹脂BS330兩種吸附劑進行血漿吸附治療。HA330-Ⅱ灌流器中的樹脂是相對廣譜性的吸附劑，具有大孔結構和極大的比表面積，吸附炎癥因子等中大分子毒素[16]。BS330吸附器內的樹脂是針對膽紅素的特異性吸附劑，依靠靜電作用力及親脂結合特異性，吸附膽紅素、膽汁酸和內毒素[17]。DPMAS 能有效改善肝功能，增強對炎性介質等有害物質的清除作用，節約血漿資源，避免血漿置換可能帶來的過敏及血液傳播疾病風險，明顯改善患者預后。

本研究結果表明，與其他治療方案相比，應用DPMAS治療HF，試驗組患者的血清TBil、ALT、TNF-α、IL-6和臨床總有效率均優于對照組，且不增加不良反應發生風險，但并不能改善PTA。這表明DPMAS可以應用于HF的臨床治療，與文獻的臨床研究報道基本一致，提示DPMAS有望成為HF治療的一種新選擇[18，19]。然而，本研究仍有一定的局限性。首先，納入文獻的質量參差不齊，均為國內研究，這可能存在語種偏倚及研究分析偏差的增大。其次，納入的文獻均未描述分配隱藏和盲法，容易導致選擇性偏倚和測量偏倚。最后，納入研究的樣本量較小，且治療方案不完全一致，可能存在一定的發表偏倚。