疏肝解毒方治療抗結核藥物性肝損傷的療效觀察

劉肄輝 郭 艷 馮 慧 趙 麗

1.杭州市紅十字會醫院消化科 (浙江杭州， 31003) 2.杭州市第三人民醫院消化科 (浙江杭州， 310009)

常用的抗結核藥物如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等發生藥物性肝損傷(DILI)的頻率較高，是導致治療中斷、更改方案、療效降低和耐藥的根本原因。多數患者停用相關抗結核藥物后使用護肝藥物肝功能可完全恢復，但有少數患者可進展至肝衰竭甚至死亡。臨床治療DILI以護肝降酶退黃為主，常用藥物包括抗炎類、肝細胞膜修復保護劑、解毒類、抗氧化類、利膽類。這些藥物臨床已證實其有效性，且很多藥物主要成分來源于中藥，如甘草酸二銨膠囊、五酯片、水飛薊等，理論上中藥復方具有多成分、多環節、多靶點的優勢，臨床保肝降酶療效較佳。同時，我們發現很多DILI患者無明顯癥狀，舌脈均正常，屬于無證可辨型，這些患者雖無顯證，但有隱證，其病機主要在于肝失疏泄，氣機失調。因此，我們采用疏肝解毒治療抗結核藥物性肝損傷屬無證可辨患者取得了一定的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年3月至9月杭州市紅十字會醫院抗結核藥物治療，發生DILI患者101例，采用隨機數字表法分為中藥組(24例)，天晴甘平異甘草酸鎂組(28例)，中藥+天晴甘平組(31例)，未干預組(18例)。4組患者年齡、性別、ALT、AST水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 4組患者的一般資料比較

1.2 診斷標準 ①肺結核診斷參照《肺結核診斷及治療指南》[1]均確診為肺結核初治患者，接受規范抗結核治療；②藥物性肝損傷西醫診斷標準參照2015年《DILI診治指南》[2]，RUCAM評分量表>6分

1.3 納入與排除標準 納入標準：①年齡20～55歲；②谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)均<3倍正常值，膽紅素正常；③中醫辨證：無明顯癥狀，舌脈正常，屬于無證可辨型。④簽署知情同意書。排除標準：①合并HAV、HBV、HCV、HEV、HIV等病毒感染；②合并脂肪性、酒精性和遺傳代謝性肝病、失代償性慢性肝病以及自身免疫相關的其他疾??；③妊娠或哺乳期婦女；④心腦血管、肝、腎和造血系統重大疾病及精神病患者。

1.4 治療方法 符合入組患者停用所有抗結核藥物。中藥組予疏肝解毒方(柴胡9 g，炒白芍、炒枳殼、炒白術各10 g，丹參15 g，垂盆草20 g，五味子6 g，)免煎顆粒沖劑，沖服，2次/d(浙江惠松制藥有限公司提供)。天晴甘平組：口服天晴甘平150 mg/次，3次/d；中藥+天晴甘平組：用法用量與其他兩組相同；未干預組：僅停用抗結核藥物，不使用任何藥物。觀察療程均為2周。治療后每周測定1次血清肝功能ALT、AST。

1.5 療效判定標準 治愈：ALT和AST均恢復正常；好轉：ALT和(或)AST較治療前有所好轉，但未恢復正常；無效：ALT和AST均無改善。

1.6 統計學分析 運用SPSS26.0軟件進行統計學分析，多組均值比較采用單因素方差分析，組內均值比較采用配對t檢驗，多組計數資料比較采用秩和檢驗Kruskal-Wallis檢驗，兩組計數資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組患者治療前后肝功能情況 治療2周后，4組患者ALT、AST比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 4組患者治療前后肝功能情況比較

2.2 2周后4組患者臨床療效比較 見表3。

表3 4組患者臨床療效比較 n(%)

2.3 不良反應情況 治療過程中定期復查血常規、腎功能，未發現明顯異常，未發現肝功能損傷加重情況，患者均未訴明顯不良反應。

3 討論

中醫古代文獻中無“DILI”概念，一般根據其癥狀歸屬于“黃疸”“脅痛”等范疇，中醫中藥治療多以中藥經方、自擬方或中成藥為主。有諸多研究證實了中藥制劑在抗結核藥物DILI的有效性[3-9]。

抗結核藥物DILI的中醫病因病機為外來邪毒直中臟腑所致，病變部位在于肝，肝失疏泄，氣機失調，可出現脅痛，甚至黃疸等不適，但臨床很多患者并無明顯不適，甚至舌脈均正常，只是服用藥物后出現肝功能異常，多為急性，往往正氣未傷或損傷不明顯，這些患者雖無顯證，但有隱證，中醫病機主要在于肝失疏泄，氣機失調。結合以上理論，我們認為治療抗結核藥物DILI主要以疏肝理氣為主，同時辨病論治，以柴胡疏肝散為基礎創立了疏肝解毒方，其主要成分是柴胡、炒白芍、炒白術、丹參、垂盆草、五味子、炒枳殼。方中柴胡調達肝氣，炒白芍養血柔肝，丹參活血化瘀，垂盆草解毒清熱利濕，五味子益氣養陰，枳殼理氣行滯。同時垂盆草和五味子主要是辨病治療，取其護肝降酶作用?，F代藥理研究證實柴胡中柴胡皂苷、芍藥苷對肝細胞損傷有一定的保護和修復作用[10]；白芍的主要成分白芍總苷具有抗炎和免疫調節作用，可以使肝臟壞死、肝纖維化程度、肝臟的病理損害程度減輕[11]；丹參可改善肝細胞微循環，促進肝細胞再生和修復[12]；垂盆草和五味子可顯著降低血清 ALT 水平、增加肝臟解毒能力[13，14]，臨床上在各種肝損傷中相關制劑廣泛應用，已證實其療效確切。同時中藥顆粒劑的應用極大提高了患者服用中藥的依從性。

盡管多數抗結核藥物DILI患者停用抗結核藥物后趨于好轉，但仍有少數患者可進展至肝衰竭甚至死亡，為避免不良事件的發生，我們觀察的病例為輕度肝功能異常的門診患者，用藥相對單純，而DILI有適應性自愈現象，對輕度肝功能異?；颊呤欠窨刹徊捎盟幬锔深A，因此在常規治療組基礎上也觀察了未干預組。研究發現3個治療組及1個未干預組肝功能均較前好轉，但中藥組ALT、AST恢復時間較天晴甘平組快，與中藥+天晴甘平組比較恢復時間差異無統計學意義；中藥組治愈率、好轉率較天晴甘平高，與中藥聯合天晴甘平組療效相當；而未干預組2周好轉率尚可，但治愈率低。同其他藥物性肝炎患者不同，結核患者多數有迫切的治療時間要求，治愈時間的延長可能會影響患者后續抗結核治療，因此要求我們盡量快速有效的恢復肝功能，以便進行后續治療。本研究認為抗結核藥物DILI患者藥物干預比不干預恢復快，傳統認為中醫藥在改善臨床癥狀方面具有優勢，我們的研究認為中藥復方在保肝降酶方面同樣具有優勢。另外本研究未發現服用中藥后肝損害加重情況。

因此，疏肝解毒方在抗結核藥物性肝損傷患者中保肝降酶療效顯著，單用即有較高的經濟效益比。我們推測其機制可能與中藥復方具有多成分、多環節、多靶點等優點，具有更全面修復DILI的作用有關。