終末期肝病模型及CTP評(píng)分系統(tǒng)對(duì)土三七相關(guān)肝竇阻塞綜合征患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

劉貞利， 范作鵬， 柳雅立， 張 晶

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病中心三科， 北京 100069

肝竇阻塞綜合征 ( hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)，又稱肝小靜脈閉塞病，是由復(fù)雜原因?qū)е碌母窝]、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落進(jìn)而形成微血栓，引起肝內(nèi)淤血、肝竇內(nèi)皮損傷和門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病[1-5]。近些年來，土三七相關(guān)HSOS病例不斷增加，部分患者未及時(shí)診斷和治療，導(dǎo)致預(yù)后不佳，因此準(zhǔn)確評(píng)估和預(yù)測(cè)HSOS患者預(yù)后對(duì)臨床有重要的指導(dǎo)意義。

有研究[6-7]表明，肝性腦病、血清TBil、血清Alb和乳酸脫氫酶(LDH)與HSOS的預(yù)后不良相關(guān)。然而這些指標(biāo)在評(píng)估HSOS患者預(yù)后方面存在較大差異，提示單純一項(xiàng)生化指標(biāo)并不能完全反映患者肝功能情況，需要一種全面反映肝功能的評(píng)分系統(tǒng)。終末期肝病模型(model for end stage liver disease，MELD)與 Child-Tureotte-Pugh(CTP)分級(jí)[8-11]是臨床常用的評(píng)估肝硬化及重癥肝病患者肝功能的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，可以用于預(yù)測(cè)終末期肝病患者的短期預(yù)后，但其在HSOS患者中的作用尚不明確。本研究通過對(duì)HSOS患者M(jìn)ELD評(píng)分及CTP評(píng)分進(jìn)行分析，探索這兩種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測(cè)HSOS患者風(fēng)險(xiǎn)中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇北京佑安醫(yī)院、北京地壇醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、天津市第三中心醫(yī)院、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院五家單位2012年1月-2018年7月收治的有土三七用藥史的HSOS患者，年齡≥18歲。記錄患者姓名、年齡、土三七用藥史、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、患者預(yù)后等相關(guān)信息。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明確的土三七用藥史；(2)臨床診斷為HSOS。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識(shí)意見( 2017 年，南京)》(簡(jiǎn)稱“南京標(biāo)準(zhǔn)”)[1]，主要包括以下幾個(gè)方面：腹脹和/或肝區(qū)疼痛、肝大和腹水；血清TBil升高或其他肝功能異常；典型的增強(qiáng)CT或MRI表現(xiàn)；或者有以下幾種典型病理表現(xiàn)即可確診：肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴(kuò)張、充血。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原因引起的慢性肝病、肝細(xì)胞癌、合并其他系統(tǒng)疾病(如Budd-Chiari綜合征、充血性心臟病)的患者；(2)病例資料不完整的患者。

1.2 觀察指標(biāo) 患者出院后門診或電話隨訪，直到患者死亡、失訪或3年隨訪期結(jié)束。主要觀察指標(biāo)：患者3年生存率。次要觀察指標(biāo)：病理學(xué)表現(xiàn)、肝功能、血常規(guī)、凝血指標(biāo)、放射影像學(xué)是否改善。

1.3 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) MELD 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：按照Kamath等提出的計(jì)算方法，MELD評(píng)分=9.6×ln[肌酐(mg/d1)]+3.8×ln[ 膽紅素(mg/d1)]+11.2×ln(INR)+6.4[8，10]。

CTP的評(píng)分判定：CTP的分級(jí)[9]根據(jù)膽紅素升高水平(<2 mg/dl=1分;2～3 mg/dl=2分;>3 mg/dl=3分)；血清Alb下降水平(>3.5 g/dl=1分;2.8～3.5 g/dl=2分; <2.8 g/dl=3 分)；PT延長(zhǎng)范圍(<4 s=1分;4～6 s=2分;>6 s=3分)；腹水嚴(yán)重程度(無=1分;輕度=2分;中度或重度=3分)，其中輕度腹水判定為僅在超聲檢查下可測(cè)到;中度腹水判定為出現(xiàn)中度對(duì)稱性腹部膨隆；重度腹水判定為大量腹水，出現(xiàn)明顯的腹部膨隆[12]。肝性腦病分級(jí)(無=1分；Ⅰ-Ⅱ期=2分；Ⅲ-Ⅳ期=3分)，參考West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將患者肝性腦病分為0-Ⅳ期[13]。按照CTP評(píng)分由小到大將患者分為3個(gè)等級(jí)：CTP A級(jí)(5～6分)；CTP B級(jí)(7～9分)；CTP C級(jí)(≥10分)。根據(jù)隨訪期間患者臨床結(jié)局分為死亡組和生存組。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：京佑科倫字2019089號(hào))。患者均知情同意。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共收集72例患者，最終納入研究49例(圖1)，其中中老年保健10例，治療外傷6例，高血壓3例，面部痤瘡2例，其余患者服藥原因不詳。49例患者的臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況詳見表1、2。部分患者可見WBC計(jì)數(shù)升高和PLT減少。肝功能有典型變化，如血清TBil、DBil、ALT、AST和GGT升高。多數(shù)患者PT輕度至中度升高(表2)。隨訪時(shí)間36(24～36)個(gè)月，死亡12例(24.5%)，死亡原因依次為肝衰竭(5例)、感染(2例)、膿毒癥(2例)、多器官功能衰竭(1例)、頑固性腹水(1例)和其他原因(1例)。

圖1 土三七相關(guān)HSOS患者入組篩查流程圖

表1 土三七相關(guān)HSOS患者臨床特點(diǎn)

2.2 MELD評(píng)分、CTP評(píng)分與HSOS患者預(yù)后的關(guān)系 HSOS患者M(jìn)ELD評(píng)分中位數(shù)為13.443(8.792～18.379)，死亡組MELD評(píng)分為19.844(15.487～25.412)，明顯高于生存組11.578(8.597～15.785)(Z=-3.511，P<0.001)。HSOS患者CTP分值在6～12(表3)，CTP A、B、C 級(jí)組患者所占比例分別為16.3%(8例)、46.9%(23例)及36.7%(18例)。

表2 土三七相關(guān)HSOS患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況

表3 CTP評(píng)分與HSOS患者預(yù)后的關(guān)系[例(%)]

隨著CTP評(píng)分增加，患者病死率升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.078,P<0.05)。HSOS患者病死率隨著CTP分級(jí)的提高而增加(A、B、C級(jí)組病死率分別為0、13.0%、50%，χ2=10.343，P<0.05)。

2.3 CTP評(píng)分、MELD評(píng)分對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 根據(jù)患者M(jìn)ELD評(píng)分分布，得到MELD評(píng)分的截?cái)嘀禐?4.294 4，將患者M(jìn)ELD評(píng)分分為MELD≥14.294 4組(n=23)和MELD<14.294 4組(n=26)，Kaplan-Meier分析顯示，MELD<14.294 4組患者3年預(yù)后顯著優(yōu)于MELD≥14.294 4組(χ2=14.893，P<0.001)(圖2)。根據(jù)患者CTP評(píng)分等級(jí)分為A、B、C 3組，Kaplan-Meier分析顯示，CTP評(píng)分等級(jí)越高，患者3年轉(zhuǎn)歸越差，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.083，P<0.05)(圖3)。CTP分級(jí)對(duì)HSOS患者預(yù)后預(yù)測(cè)的AUC為0.780(95%CI：0.639～0.922)，MELD評(píng)分的AUC為0.840(95%CI：0.722～0.958)，兩種評(píng)分間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.63，P>0.05)(圖4)。

圖2 HSOS患者M(jìn)ELD評(píng)分與長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系

圖3 HSOS患者CTP評(píng)分與長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系

圖4 MELD評(píng)分、CTP評(píng)分預(yù)測(cè)患者3年內(nèi)死亡的ROC曲線

3 討論

HSOS病因較多，國(guó)內(nèi)報(bào)道以服用土三七(或稱菊三七) 最多[14-15]。在我國(guó)，中成藥有著廣闊的市場(chǎng)，但使用非標(biāo)準(zhǔn)藥物往往會(huì)給患者帶來及其嚴(yán)重的后果。近年來土三七導(dǎo)致HSOS的報(bào)道越來越多，病死率高達(dá)40%～70%。該病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要變現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、肝腫大、腹脹、頑固性腹水、黃疸等，與布-加綜合征、失代償期肝硬化或其他原因所致的急性重型肝炎等疾病難以鑒別[14-16]，影響其及時(shí)診斷和治療，常導(dǎo)致患者預(yù)后不佳，故探索一種預(yù)測(cè)HSOS預(yù)后模型極為重要。

任曉非等[7]報(bào)道了一項(xiàng)土三七相關(guān)HSOS的全國(guó)多臨床調(diào)研分析，發(fā)現(xiàn)血清TBil和LDH升高與HSOS患者預(yù)后不良有關(guān)(相對(duì)危險(xiǎn)度為1.012和1.009，P<0.05)。Wang等[6]報(bào)道了一項(xiàng)單中心回顧性研究，該研究納入了117例土三七相關(guān)HSOS的患者，發(fā)現(xiàn)肝性腦病、血清TBil和Alb是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。這3個(gè)指標(biāo)均為Child評(píng)分的指標(biāo)，與本研究結(jié)果相似。但是本隊(duì)列中，發(fā)生肝性腦病的患者較少，尚需要更多的病例進(jìn)行觀察分析。

MELD評(píng)分與CTP分級(jí)是臨床廣泛認(rèn)可和應(yīng)用的兩種肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)，可以全面反應(yīng)患者肝功能的儲(chǔ)備，用于評(píng)估肝硬化患者肝功能受損程度。韋麗婭等[17]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，MELD 評(píng)分能準(zhǔn)確評(píng)估慢性肝損傷患者的肝臟儲(chǔ)備功能，因此本研究借助以上兩種評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)估HSOS患者的肝臟儲(chǔ)備功能及預(yù)后情況。

Mc Phail等[18]報(bào)道MELD評(píng)分能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肝硬化患者的短期預(yù)后，MELD評(píng)分≤9分時(shí)，患者3個(gè)月預(yù)后良好；MELD 評(píng)分≥18分，患者3個(gè)月病死率明顯增高。本研究顯示，在3年隨訪期內(nèi)，HSOS患者生存組與死亡組MELD評(píng)分分別為11.58(8.60～15.79)分和19.84(15.49～25.41)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明MELD評(píng)分越高，患者預(yù)后越差，與之前的研究結(jié)果一致。同時(shí)生存組CTP評(píng)分明顯低于死亡組，說明CTP評(píng)分也能反映HSOS患者肝功能受損的程度，死亡患者肝功能受損更嚴(yán)重。繪制ROC曲線，對(duì)患者CTP評(píng)分和 MELD 評(píng)分預(yù)測(cè)3年內(nèi)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示CTP評(píng)分與MELD評(píng)分對(duì)于患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力相當(dāng)[0.780(95%CI：0.639～0.922)vs 0.840(95%CI：0.722～0.958)，P>0.05]。Cho等[19]報(bào)道CTP對(duì)于慢性肝損傷患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)效果優(yōu)于MELD評(píng)分。然而，也有研究[20]表明MELD評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值顯著高于CTP評(píng)分，其對(duì)患者預(yù)后預(yù)測(cè)更為可靠。而本研究中的兩種評(píng)分系統(tǒng)都能很好的預(yù)測(cè)HSOS患者的長(zhǎng)期預(yù)后且兩者預(yù)測(cè)價(jià)值無顯著差異。

本研究為多中心回顧性研究，一定程度上避免了患者選擇的偏倚性，入組49例患者隨訪3年，可以相對(duì)客觀的反映HSOS患者的臨床特征和患者的長(zhǎng)期預(yù)后。本研究首次結(jié)合MELD評(píng)分、CTP評(píng)分分析HSOS患者的臨床特征，系統(tǒng)探索了HSOS患者肝損傷的嚴(yán)重程度與患者預(yù)后的關(guān)系，對(duì)于今后HSOS的臨床管理提供了一些建議。

總之，MELD及CTP評(píng)分均可用于評(píng)估HSOS患者肝損傷的嚴(yán)重程度且與患者長(zhǎng)期預(yù)后顯著相關(guān)，其評(píng)分可用于評(píng)估HSOS患者的療效。