內鏡下乳頭大球囊擴張術與括約肌切開聯合大球囊擴張術治療膽總管大結石有效性和安全性的Meta分析

李星志， 吳長偉， 任笠坤， 劉 浩， 韓 民，3

1 貴州醫科大學， 貴陽 550004； 2 畢節市第一人民醫院 肝膽外科, 貴州 畢節 551700；3 貴州醫科大學附屬醫院 肝膽外科， 貴陽 550004

內鏡下乳頭括約肌切開術(endoscopic sphincterotomy, EST)和內鏡下乳頭球囊擴張術(endoscopic papillary balloon dilation, EPBD)是治療膽總管結石常用的手段[1]。但是，由于對乳頭開口擴張程度有限，EST及EPBD在清除膽總管大結石(≥10 mm)時常存在困難，同時還伴隨著胰腺炎、出血、穿孔等嚴重并發癥[2-3]。為了克服以上不足，2003年Ersoz等[4]首次發表了采用內鏡下乳頭括約肌切開聯合大球囊擴張術(endoscopic sphincterotomy plus balloon dilation, ESBD)取石成功的報道。隨后的研究[5-8]也證實ESBD是清除膽總管大結石有效且安全的方法。

近年來，不聯合EST的單純內鏡下乳頭大球囊擴張術(endoscopic papillary large balloon dilation, EPLBD)備受關注[9-10]。然而，與ESBD相比，EPLBD的有效性與安全性存在爭議。一些研究[11]傾向于EPLBD與ESBD具有相似的療效和安全性，然而最近的一項研究[12]表明ESBD在清除膽總管大結石方面優于EPLBD。因此，本研究通過Meta分析的方法，對單純EPLBD和ESBD在清除膽總管大結石中的有效性和安全性進行評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、萬方、維普數據庫。檢索時限為建庫至2020年3月。英文檢索詞包括：“balloon dilation”、 “endoscopic papillary balloon dilation”、“EPBD”、“EPLBD” 、“sphincterotomy”、 “EST” 、“sphincteroplasty” 、“choledocholithiasis”和“common bile duct stone”。中文檢索詞包括：“球囊擴張”、“括約肌切開”、“內鏡下乳頭大球囊擴張術”、“內鏡下乳頭括約肌切開術”和“膽總管結石”。此外，為擴大搜索范圍，還檢索了符合入選標準文章的參考文獻。文獻檢索由兩位評審員獨立進行。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)在膽總管大結石(≥10 mm)的治療中EPLBD與ESBD的有效性與安全性的比較：包括隨機對照試驗(RCT)和非隨機對照試驗(NRCT)；(2)球囊直徑10～20 mm，根據結石橫徑以及膽總管遠端直徑選擇合適球囊直徑；(3)年齡≥18歲；(4)無論是否發表，不受語言、種族的限制。排除標準：(1)綜述、病案報道等；(2)無相關結局或數據重復；(3)無法獲得全文。當兩篇不同的文獻報道相同的研究時，選擇納入樣本量大且主要結局指標報道充分的文獻。

1.3 資料提取 由兩名評審員獨立對符合入選標準的原始研究數據進行資料提取，有分歧時則通過協商解決。主要包含以下結局指標：(1)總結石清除率；(2)初次結石清除率；(3)早期并發癥(術后胰腺炎等)發生率；(4)機械碎石使用率。在涉及多組數據的研究中，提取本研究所需數據。初次結石清除率定義為僅一次ERCP治療的結石完全清除率。總結石清除率定義為與ERCP治療次數無關的結石完全清除率。ERCP術后胰腺炎的定義參照Cotton 等[13]發布的標準。

1.4 偏倚風險評價 不同研究類型的偏倚風險由兩名審查員采用相應的偏倚風險評估工具進行評價。RCT采用Cochrane系統評價手冊[14]中RCT的偏倚風險評估工具進行評價。評價包括以下內容：(1)隨機序列的產生；(2)分配隱藏；(3)施盲；(4)有無隨訪偏倚；(5)有無選擇性報告；(6)其他偏倚。“Low risk”表示“低偏倚風險”；“High risk”表示“高偏倚風險”；“Unclear risk”表示“缺乏信息或偏倚情況不確定”。NRCT采用紐卡斯爾-渥太華量表進行質量評分[15]。評價內容包括：患者的選擇，組間可比性，以及結果評估。總分為9分，得分≥5分則被認為是高質量文獻。

1.5 統計學方法 采用Cochrane 協作網發布的RevMan 5.3軟件進行分析。由于RCT與NRCT屬于不同的研究類型，存在方法學異質性，故分開行亞組分析。在Meta分析前，先檢驗研究間異質性。若P>0.1，I2<50%，表明無明顯異質性，采用固定效應模型進行合并分析[16-17]；反之則采用隨機效應模型。若異質性明顯，則繼續探索異質性的產生原因及來源，必要時進行敏感性分析等。二分類變量的效應量采用比值比(OR)，并計算95%可信區間(95%CI)。在所有結局指標分析中，P<0.05被認為具有統計學意義。此外，當合并文獻≥10篇時，使用漏斗圖評估其發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索總共發現2016項相關研究。通過查閱標題、摘要和全文進行篩選，最終納入11項研究[11-12,18-26]，包括6項RCTs和5項NRCTs(均為隊列研究)。詳細的篩選過程如圖1所示。共納入1282例膽總管大結石患者，其中EPLBD組為688例，ESBD組為594例，納入研究的基本特征及結果見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究偏倚風險評估 在RCT的偏倚風險評估中，3項RCTs[18-19,21]描述了隨機序列產生，4項RCTs[11,18-19,21]描述了分配隱藏；由于手術干預的特殊性，各研究對試驗參與者、受試者和結果評估者未能很好施盲，6項RCTs均未設計或提及盲法實施；所有試驗均描述有研究計劃書，無病例退出等情況，結果數據報道完整同時無選擇偏倚。所有研究未提及其他偏倚(圖2)。對于NRCT的偏倚風險評估，根據紐卡斯爾-渥太華量表評分，5項NRCTs[12,23-26]均為高質量研究(表2)。

注：a，偏倚風險圖；b，偏倚風險總結圖。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 初次結石清除率 所有研究[11-12,18-26]均報道了初次結石清除率。在RCT亞組中，各研究間異質性不明顯(P=0.89,I2=0)，采用固定效應模型進行分析，結果示EPLBD組和ESBD組初次結石清除率分別為84.2%和88.5%，差異無統計學意義(OR=0.71，95%CI：0.45～1.12，P=0.14)；在NRCT亞組中，各研究間異質性不明顯(P=0.10,I2=48%)，采用固定效應模型進行分析，結果與RCT亞組相似，且差異無統計學意義(OR=0.64，95%CI：0.35～1.15，P=0.13)(圖3)。

圖3 兩組間初次結石清除率比較的森林圖

2.3.2 總結石清除率 共9項研究[11-12,18-19,22-26]報道了總結石清除率，其中4項 RCTs,5項NRCTs。在RCT亞組中，各研究間異質性不明顯(P=0.81,I2=0)，采用固定效應模型進行分析，結果示EPLBD組和ESBD組總結石清除率分別為94.9%和93.1%，差異無統計學意義(OR=1.39，95%CI：0.65～2.96，P=0.39)；在NRCT亞組中，各研究間異質性不明顯(P=0.27,I2=23%)，采用固定效應模型進行分析，結果示EPLBD組和ESBD組總結石清除率分別為94.4%和97.2%，差異無統計學意義(OR=0.46，95%CI：0.19～1.12，P=0.09)(圖4)。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入NRCT的偏倚風險評分表

圖4 兩組間總結石清除率比較的森林圖

2.3.3 機械碎石使用率 所有研究[11-12,18-26]均報道了機械碎石使用率。在RCT亞組中，各研究間異質性不明顯(P=0.30,I2=17%)，采用固定效應模型進行分析，結果示EPLBD組和ESBD組機械碎石使用率分別為12.9%和11.7%，差異無統計學意義(OR=1.19，95%CI：0.75～1.89，P=0.46)；在NRCT亞組中，各研究間異質性不明顯(P=0.73,I2=0)，采用固定效應模型進行分析，結果示EPLBD組機械碎石使用率高于ESBD組(25.7% vs 15.8%)，與RCT亞組不同，差異有統計學意義(OR=1.96，95%CI：1.26～3.05，P=0.003)(圖5)。

圖5 兩組間機械碎石使用率比較的森林圖

2.3.4 早期并發癥發生率 共10項研究[11-12,18-19,21-26]報道了早期并發癥發生率，其中5項RCTs,5項NRCTs。在RCT亞組中，各研究間異質性不明顯(P=0.83,I2=0)，采用固定效應模型進行分析，結果示EPLBD和ESBD組(7.2% vs 6.6%)早期并發癥發生率無明顯差異(OR=1.10，95%CI：0.60～2.03，P=0.75)；在NRCT亞組中，各研究間異質性不明顯(P=0.90,I2=0)，采用固定效應模型進行分析，結果與RCT亞組相似(8.8% vs 7.7%)，且差異無統計學意義(OR=1.20，95%CI：0.65～2.21，P=0.56)(圖6)。該Meta分析進一步比較了兩組間術后胰腺炎發生率,結果顯示在RCT和NRCT組中，EPLBD和ESBD組術后胰腺炎發生率差異無統計學意義(P>0.05)(圖7)。

圖6 兩組間早期并發癥率比較的森林圖

圖7 兩組間術后胰腺炎發生率比較的森林圖

2.3.5 Oddis括約肌功能改變 僅Cheon等[18]的研究報道了Oddis括約肌功能改變情況：EPLBD組與ESBD組術后1年的Oddis括約肌基礎壓、收縮頻率等均顯著下降，但兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3.6 敏感性分析及發表偏倚 各結局指標RCT與NRCT亞組中研究間異質性均不明顯，改變效應模型(隨機效應模型或固定效應模型)進行合并，所有結果均未見逆轉，提示結果穩定性較好。該Meta分析共納入11項研究，有必要進行發表偏倚分析，漏斗圖結果提示未見明顯發表偏倚(圖8)。

圖8 初次結石清除率的發表偏倚漏斗圖

3 討論

目前，在膽總管大結石治療中單純EPLBD與ESBD療效比較的臨床研究相對較少且結果存在爭議。部分研究[11,26]表明EPLBD和ESBD有著相似的療效,然而，最近的一項較大樣本的回顧性隊列研究顯示，與EPLBD相比，ESBD有著較高的初次結石清除率以及較低的術后出血發生率[12]。因此，該Meta分析首次納入RCT以及NRCT來比較EPLBD與ESBD在膽總管大結石治療中的有效性與安全性。

首先，RCT和NRCT亞組的結果都顯示EPLBD組在初次結石清除率與總結石清除率方面與ESBD組無明顯差異。這表明EPLBD與ESBD療效相似，Liu等[27]也得出了類似的結論。然而，在NRCT亞組中，與ESBD組相比，EPLBD組有著較高的機械碎石使用率。該結果與Kim等[28]的研究相符，表明EPLBD有增加機械碎石使用的風險。可能原因為EPLBD未能提供足夠大的乳頭開口，結石取出相對困難。當大結石清除存在困難時，機械碎石作為補救措施尤為重要[29]。盡管機械碎石可以提高結石清除率，但仍然存在一些缺點，主要包括：(1)膽總管結石較大時，膽總管內空間小，碎石網籃難以控制進而無法套住結石進行碎石而導致失敗；(2)機械碎石可以延長手術時間，增加術后患胰腺炎風險[4,22]；(3)機械碎石可能會殘留許多難以清除的結石碎片，有增加結石復發以及膽管炎的風險[18]。此外，雖然ESBD中括約肌切開的程度目前尚未達成共識，但其可能是減少機械碎石使用的重要因素[29-30]。因此，EPLBD增加的機械碎石使用的風險可能限制其使用，但由于NRCT說服力較弱，該結論需要更多大樣本高質量的研究進一步驗證。

其次，在早期并發癥發生率的比較中，與ESBD相比，EPLBD并沒有增加早期并發癥發生率，提示單純EPLBD是相對安全的方法。術后胰腺炎作為ERCP最常見的并發癥，與術中操作密切相關。本研究中EPLBD并未增加發生術后胰腺炎的風險，且兩項隊列研究[23,25]報道了術后中重度胰腺炎發生率，均未見明顯差異。可能原因為與ESBD相比，單純EPLBD 也可保證充分的胰管引流[11]。此外，有研究[31]指出，術后胰腺炎與機械碎石的使用有關，而與球囊直徑無關。但該研究并未觀察到此聯系，可能與部分研究[12,19,21,25]使用胰管支架或非甾體抗炎藥等措施預防術后胰腺炎有關。

最后，EPLBD與ESBD術后Oddis括約肌的功能變化及遠期療效尚不清楚。動物模型研究[17]表明，大球囊擴張會導致Oddis括約肌結構的破壞進而損害其功能。也有研究[32-33]認為，Oddis括約肌功能損害可進一步導致結石復發，膽汁反流甚至增加患膽管癌的風險。本研究中Cheon等[18]的研究指出術后1年Oddis括約肌的功能明顯丟失，但組間未見顯著差異。提示EPLBD與ESBD的遠期療效可能相似，但由于樣本量較小，結論需謹慎。

此外，該Meta分析各結局指標中RCT與NRCT亞組內異質性均不明顯，但總結石清除率和機械碎石使用率結果中亞組間異質性較大，提示研究類型不同可能為異質性的來源，故該分組可減少因研究類型不同造成的異質性。

本研究也存在一些局限性。首先，納入相關研究樣本量不夠大；其次，球囊擴張時間以及EST切開程度都可能影響療效，但由于缺乏相關數據，未能進一步分析；最后，目前對于EPLBD與ESBD的長期隨訪結果以及大球囊擴張后Oddis括約肌功能變化報道較少，有待進一步研究。

綜上所述，在膽總管大結石治療中，EPLBD在有效性與安全性方面與ESBD相比并無明顯差異，但可能有增加機械碎石使用的風險。該結論需要更多高質量的RCT進一步評估。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：李星志負責課題設計，資料分析，撰寫論文；吳長偉、任笠坤、劉浩參與核查數據，修改論文；韓民負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。