BMI縱向軌跡對新發膽石癥的影響

陶 明， 劉 倩， 崔皓哲， 劉希寧， 王一鳴， 劉四清， 曹立瀛

1 唐山市曹妃甸區第十一農場衛生院， 河北 唐山 063000； 2 華北理工大學 研究生院， 河北 唐山 063000；3 開灤總醫院 肝膽外科， 河北 唐山 063000

膽石癥是消化系統中常見的一種疾病，美國有報道[1]顯示，2014年膽石癥的確診人數相較于2006年增加34%。在西方發達國家膽石癥影響著10%～15%的成年人，在我國不同地區膽石癥的患病率為3%～15%[2-5]。膽石癥可誘發急、慢性膽囊炎，急性胰腺炎或梗阻性黃疸等并發癥，遠期還可增加膽囊癌的發生風險。以往研究[6-8]表明，肥胖是膽石癥發病的獨立危險因素。BMI作為評價肥胖程度的常用指標，Aune等[9]包括七項前瞻性研究的薈萃分析結果表明，BMI每增加5 kg/m2，膽石癥的風險增加1.63倍。但大多數關于BMI與膽石癥的研究僅采用了單次測量的BMI水平，而未來BMI水平可受到多種因素的影響，如年齡、體育鍛煉、飲食等。因此單次測量的BMI不足以準確地反映長期的BMI水平對膽石癥發病的影響。

軌跡模型是一項基于多次重復測量的數據分析技術，遵循同質發展軌跡以進行分組，可以評估長期BMI的變化趨勢，研究不同BMI軌跡對靶器官損害的影響[10-11]。目前，國內外尚缺乏不同BMI軌跡與新發膽石癥關系的研究。開灤研究(注冊號：ChiCTR-TNRC-11001489)是一項始于2006年，目前仍在進行的以功能性社區人群為基礎的慢性病危險因素調查及干預的大型前瞻性隊列研究。每2年進行1次隨訪，收集包括觀察對象BMI水平及膽石癥發病情況在內的數據資料，為分析BMI縱向軌跡與新發膽石癥的關系提供了機會。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2006年-2007年(以下簡稱2006年度)由開灤總醫院及所轄10家醫院對開灤集團在職及離退休職工進行了第1次健康體檢，此后每2年進行1次健康體檢，流行病學資料、人體測量、實驗室檢測指標及方法均同第1次健康體檢。將完成2006年度開灤集團健康體檢者作為本研究的基線觀察人群，將完成2006年度、2008年度(2008年-2009年)、2010年度(2010年-2011年)的健康體檢者作為重復測量觀察人群，隨訪并觀察人群膽石癥的發病情況。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)參加并完成2006年度、2008年度、2010年度開灤研究健康體檢者；(2)3次健康體檢BMI相關資料完整者；(3)至少完成1次隨訪者。排除標準：(1)2010年度體檢時存在膽石癥病史者；(2)雖參加隨訪但肝膽超聲資料缺失者；(3)為避免BMI極值造成的混雜影響，排除BMI<15 kg/m2或BMI>40 kg/m2者；(4)2010年度健康體檢時存在心腦血管疾病及惡性腫瘤病史者。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集 流行病學調查內容、實驗室檢測指標見本課題組已發表文獻[12]。人體測量指標：體格測量采用統一的標準與測量工具，要求被測者褪去厚重外套。

1.3.2 肝膽超聲檢查 由具有多年臨床經驗的影像科醫生為體檢者進行空腹腹部超聲檢查。采用PHILIPS公司HD-15彩色超聲診斷儀，低頻探頭，頻率3.5 MHZ。體檢者在檢查前8 h禁食水，檢查時取仰臥位，必要時可取右前斜位等其他體位，以便于觀察結石的移動情況。檢查膽囊將探頭置于右肋緣與腹直肌外緣交界處，緩慢傾斜，直到在肝右葉下方出現膽囊輪廓；檢查肝外膽管于右上腹斜切，顯示肝外膽管，向下追蹤直到胰頭；檢查肝內膽管將探頭置于劍突右側肋緣下，檢查各級肝管。根據《超聲診斷學》(第三版)[13]的診斷標準診斷膽囊結石和膽管結石：B超檢查發現膽囊內有形態穩定的強回聲團后方伴聲影，隨體位改變而移動可確診為膽囊結石；膽管擴張，膽管腔內有形態穩定的強回聲團后方伴聲影，強回聲團與膽管壁之間分界清楚可確診為膽管結石。

1.3.3 相關定義 吸煙定義為近1年平均每天至少吸1支煙；飲酒定義為近1年平均每日飲白酒(酒精含量≥50%)100 ml，持續至少1年以上；體育鍛煉定義為每周鍛煉≥3次，每次持續時間≥30 min。高血壓病定義為收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg,或收縮壓<140 mm Hg和舒張壓<90 mm Hg但存在已經明確診斷的高血壓病病史或正在服用降壓藥物。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0mmol/L或空腹血糖<7.0mmol/L但存在已經明確診斷的糖尿病病史或正在使用降糖藥物。

1.3.4 隨訪時間及終點事件的確定 以2010年度健康體檢時點為隨訪起點，隨訪截止時間為發生膽石癥的時間、失訪時間或末次隨訪時間(2015年12月31日)，以新發膽石癥為終點事件。

1.4 倫理學審查 本研究遵照赫爾辛基宣言，并經開灤總醫院倫理委員會批準(批號：200605)。所有研究對象均簽署知情同意書。

軌跡模型通過SAS Proc Traj程序完成[14-15]。由于BMI為連續變量，采用CNORM模式，首先確定軌跡的組數，再進一步確定每組軌跡的多項式階。應用貝葉斯信息準則(BIC)及分組后的平均概率來選擇最佳軌跡模型和評估軌跡的擬合程度，保證每組所占比例在5%以上，最終分別得出3組BMI軌跡，分別均以2、2、2為多項式階的軌跡模型為最佳模型，3組分別為：低-穩定軌跡組、中-穩定軌跡組和高-穩定軌跡組。采用Kaplan-Meier法計算不同分組終點事件的累積發病率，并用log-rank檢驗比較各組膽石癥累積發病率的差異，采用Cox比例風險模型進一步分析3組觀察對象對膽石癥發病的風險比(HR)和95%可信區間(95%CI)。在Cox模型中，校正的變量包括年齡、性別、TC、HDL-C、尿酸(UA)、ALT、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP)、糖尿病、高血壓病、吸煙、飲酒、體育鍛煉。以雙側P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察對象的一般情況比較 參加2006年-2010年健康體檢的觀察對象共57 926例，3次健康體檢BMI相關資料完整的共52 373例，至少完成1次隨訪的共48 129例；排除2010年度體檢時存在膽石癥病史者2182例，雖參加隨訪但肝膽超聲資料缺失者642例；為避免BMI極值造成的混雜影響，排除BMI<15 kg/m2或BMI>40 kg/m2者127例；排除2010年度健康體檢時存在心腦血管疾病及惡性腫瘤病史者1010例，最終納入統計分析共44 168例。平均(52.27±11.51)歲，男33 739例(76.38%)。將觀察對象按BMI軌跡情況分3組后(BMI軌跡情況如圖1所示)，除TC、HDL-C外，年齡、BMI2006、BMI2008、BMI2010、UA、ALT、Hs-CRP、男性比例、高血壓病比例、糖尿病比例、吸煙比例、飲酒比例、體育鍛煉比例在3組間比較差異均有統計學意義(表1)。

圖1 觀察對象BMI縱向軌跡圖

2.2 觀察對象膽石癥的發病情況 本研究平均隨訪5.41年，共發生膽石癥902例，其中男658例，女244例。3組累積發病率分別為4.80%、5.25%、9.45%。經log-rank檢驗，3組間累積發病率比較差異有統計學意義(χ2=81.86，P<0.01)(圖2)。

風險集低-穩定組14 888(0)14 326(10)11 518(68)7943(126)3295(201)中-穩定組22 334(0)21 429(27)17 165(178)11 863(319)4722(485)高-穩定組6948(0)6647(13)5331(87)3565(155)1224(216)

2.3 影響觀察對象膽石癥發病的Cox模型分析 在模型1中，以BMI軌跡分組為自變量，以低-穩定組為對照組；模型2，在模型1的基礎上校正年齡、性別；模型3，在模型2的基礎上校正2010年度TC、HDL-C、UA、ALT、Hs-CRP、糖尿病、高血壓病、吸煙、飲酒、體育鍛煉；模型4，在模型3的基礎上進一步校正BMI2010水平。模型3結果顯示，與低-穩定組相比，中-穩定組及高-穩定組膽石癥的發病風險分別增加至1.55倍(95%CI：1.31～1.84)、2.29倍(95%CI：1.86～2.80)。模型4結果顯示，與低-穩定組相比， 中-穩定組及高-穩定組膽石癥的發病風險分別增加至1.31倍(95%CI：1.07～1.63)、1.62倍(95%CI： 1.16～2.26)(表2)。

表1 觀察對象的一般情況比較

表2 BMI軌跡分組對新發膽石癥影響的Cox模型

3 討論

在平均5.41年的隨訪過程中筆者發現，不同BMI軌跡組累積發病率不同，其中高-穩定組膽石癥累積發病率最高。美國的一項流行病學研究[16]結果顯示：患有肥胖癥的男性人群(BMI≥28.5 kg/m2)膽石癥的患病率是一般人群(BMI<20.0 kg/m2)的2.65倍。Liu等[17]的研究也發現超重及肥胖人群膽石癥的發病率明顯高于一般人群。

本研究發現BMI縱向軌跡是新發膽石癥的獨立危險因素。在校正各混雜因素后，與低-穩定組相比，中-穩定組、高-穩定組膽石癥的發病風險分別增加至1.55、2.29倍。由于基線BMI水平也是膽石癥的危險因素之一，在將基線BMI(BMI2010)納入多因素Cox風險比例模型后發現，與低-穩定組相比，中-穩定組、高-穩定組觀察對象膽石癥的發病風險分別增加至1.31、1.62倍。這也提示，不僅基線BMI水平影響膽石癥的發病，同時BMI縱向軌跡對膽石癥的影響強于基線BMI，因而在評估膽石癥發病風險時，BMI縱向軌跡可能有著更高的預測價值。

雖然以往并無關于BMI縱向軌跡對新發膽石癥影響的研究，但本研究與以往研究關于BMI長期暴露水平對膽石癥發生風險的研究結果趨勢一致。Lu等[18]研究發現，長期處于超重或肥胖水平會增加膽石癥的發生風險。劉通等[8]研究發現BMI長期處于高暴露水平時膽石癥的發病風險明顯高于BMI處于低暴露水平。

本研究采用軌跡模型的統計方法，分析觀察對象源于多次重復測量的BMI軌跡對新發膽石癥的影響。由于單次測量的BMI水平更易受到多種因素干擾，個體BMI發生變化后未來膽石癥的發生風險是否隨之改變，這是單次測量的BMI無法說明的。BMI縱向軌跡可以反映出累積暴露水平對膽石癥發病的影響，這比以往僅考慮單次測量的BMI水平更能全面準確地反映長期BMI變化對膽石癥發病風險的影響。

雖然本研究通過隊列的研究方法在一般人群中證實BMI縱向軌跡升高會增加膽石癥的發病風險，但也存在一定的局限性：(1)本研究中未區分膽固醇性結石和膽色素性結石，無法探究BMI軌跡對不同結石類型的影響；(2)本研究在分析BMI軌跡對膽石癥發病的影響時，雖然盡可能校正了所有的混雜因素，但是其他混雜因素未被校正，如生活環境變化、是否服用避孕藥物等。因此，未來進一步的隨訪及病因學的探索將有助于精準探討BMI軌跡對膽石癥發病的影響。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：陶明、劉倩、崔皓哲負責課題設計，資料分析，撰寫論文；劉希寧、王一鳴參與收集數據，修改論文；劉四清、曹立瀛負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。