12例原發性骨髓纖維化合并肝硬化患者的臨床特征分析

王 宣， 何婷婷， 張 寧， 周 超， 王 葽， 白云峰， 張晶晶， 付雙楠， 梁肖肖， 李 昕， 宮 嫚

解放軍總醫院第五醫學中心 中西醫結合科， 北京 100039

原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis, PMF)是由異常造血干細胞的克隆性增殖，導致進行性骨髓纖維化的一種骨髓增殖性腫瘤[1]。有研究[2]發現部分骨髓纖維化患者可出現肝臟硬度值升高。近年來，亦有研究者對PMF合并肝硬化、門靜脈高壓、消化道出血等進行過臨床報道[3-4]，但病例數較少。此外，PMF作為一種罕見病，常伴有脾大、門靜脈高壓、進行性血細胞減少及消化道出血等，與肝硬化表現較為相似，當該病合并肝硬化時，易出現漏診、誤診。PMF可導致肝硬化，但其進展至肝硬化的間隔時間不詳，且無相關臨床報道。因此，通過對本院PMF合并肝硬化病例的總結，并結合文獻復習，有助于更好地認識PMF與肝硬化之間的關系，對臨床早期診斷，減少漏診、誤診十分重要。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2011年1月-2020年4月本院收治住院的PMF合并肝硬化患者臨床資料，包括患者的一般資料、臨床癥狀、合并癥、實驗室及影像學檢查等。納入標準：經骨髓病理檢查明確診斷為PMF，且符合2016年世界衛生組織制定的PMF診斷標準[5]；同時合并肝硬化，診斷符合《肝硬化診治指南》[6]中的肝硬化診斷標準。排除標準：排除病毒性、酒精性、藥物性、代謝性、自身免疫性、血管因素等其他明確病因導致的肝硬化，排除寄生蟲如血吸蟲、肝吸蟲病。

1.2 其他診斷標準 (1)巨脾判定標準[7]：脾緣超過臍水平線或前正中線為巨脾。(2)貧血分級標準[8]：重度貧血，血紅蛋白為31～60 g/L；中度貧血，血紅蛋白為61～90 g/L；輕度貧血，血紅蛋白大于90 g/L且低于正常值下限(男性120 g/L；女性110 g/L)。(3)腹水分級標準[9]：1級或少量腹水為超聲下腹水位于各個間隙，深度<3 cm；2級或中量腹水為超聲下腹水淹沒腸管，但尚未跨過中腹，深度3～10 cm；3級或大量腹水為超聲下腹水占據全腹腔，中腹部填滿，深度>10 cm。

1.6 倫理學審查 本研究方案經由中國人民解放軍總醫院第五醫學中心倫理委員會審批(批號：R2018007DC010)。

2 結果

2.1 一般資料及臨床癥狀 共納入12例患者，其中男6例(50%)，女6例(50%)。年齡38～79歲，平均(60.08±11.53)歲，其中<45歲2例(16.67%)， 45～59歲3例(25%), ≥60歲7例(58.33%)。詳細查閱所有患者現病史及既往病史，7例患者在確診肝硬化前已確診PMF，其中1例患者從確診PMF至確診肝硬化的間隔時間不詳，余患者間隔時間分別為8.7、24、31、40、72、156個月。3例患者在確診PMF前已確診肝硬化，間隔時間分別為2.5、48、324個月。2例患者同時確診PMF及肝硬化。納入病例中臨床癥狀以黑便、嘔血最常見，為8例(66.67%)，其次為腹脹7例(58.33%)，乏力6例(50%)，雙下肢水腫、鼻衄或齒衄各2例(16.67%)，發熱、納差、腹痛各1例(8.33%)。

2.2 并發癥 所有病例中，11例(91.67%)患者伴不同程度腹水：1級腹水4例(33.33%)、2級腹水6例(50%)、3級腹水1例(8.33%)。11例(91.67%)患者疾病過程中存在不同程度貧血：輕度2例(16.67%)、中度4例(33.33%)、重度5例(41.67%)。伴低蛋白血癥8例(66.67%)。伴消化道出血8例(66.67%)。伴感染4例(33.33%)：自發性細菌性腹膜炎3例(25%)、膽道感染1例(8.33%)。此外，伴腎功能不全2例(16.67%)、胸腔積液2例(16.67%)、心律失常1例(8.33%)。

2.3 實驗室檢查 血常規、凝血功能方面，所有患者WBC(0.72～36.12)×109/L，異常下降5例(41.67%)，異常升高6例(50%)；PLT(17～795)×109/L，異常下降5例(41.67%)，異常升高3例(25%)。凝血功能方面，凝血酶原活動度(PTA)42.6%～89.2%，異常下降8例(66.67%)；國際標準化比值(INR)1.04～1.59，1例(6.25%)INR>1.5(表1)。

生化指標方面，所有患者TBil 6.9～112 μmol/L，異常升高6例(50%)；ALT 7～115 U/L，異常升高1例(8.33%)；AST 6～193 U/L，異常升高1例(8.33%)；ALP 53～718 U/L，異常升高3例(25%)；GGT 9～351 U/L，異常升高6例(50%)；肌酐(Cr) 47～244 μmol/L，異常升高3例(25%)；乳酸脫氫酶(LDH) 122～618 U/L，異常升高8例(66.67%)；Alb 23～39 g/L，異常下降8例(66.67%)；球蛋白(Glo) 21～45 g/L，異常升高1例(8.33%)(表2)。

表1 12例PMF合并肝硬化患者實驗室檢查結果

2.4 影像學和胃鏡檢查 結合影像學資料，所有患者均有脾大，其中巨脾8例(66.67%)。此外，8例(66.67%)患者脾靜脈內徑>10 mm或增粗。9例(75%)患者門靜脈內徑≥13 mm。6例(50%)患者肝臟影像學檢查提示門靜脈血栓、栓子形成，2例(16.67%)患者肝臟影像學檢查雖未提示門靜脈栓子形成，但提示門靜脈海綿樣變，而門靜脈海綿樣變與門靜脈栓塞所致的門靜脈高壓密切相關。納入病例中6例患者行胃鏡檢查，且均有食管靜脈曲張(5例伴胃靜脈曲張)：輕度曲張2例、中度曲張1例、重度曲張3例；余患者雖未行胃鏡檢查，但腹部增強CT或增強MRI均提示食管胃靜脈曲張。所納入病例中僅2例患者行B超肝臟無創纖維化評分檢測，肝臟硬度值分別為15.6、15.1 kPa，相當于肝組織病理纖維化F3～F4，提示肝纖維化程度較重。

2.5 治療及預后 所有病例結合其主要癥狀及并發癥分別或聯合給予保肝、降酶、退黃、利尿、抗感染、止血、經頸靜脈肝內門體分流術及腹水回輸術等對癥治療，所有患者相關并發癥均好轉。僅2例患者予對癥治療同時亦對PMF進行相關治療，其中1例患者應用醋酸潑尼松聯合沙利度胺、干擾素治療，1例患者應用沙利度胺治療，但由于無隨訪結果，故無法針對PMF進行療效判定。

3 討論

PMF以伴發不同程度骨髓纖維化為其突出特征[10]。而骨髓纖維化是發生在骨髓間質的纖維化過程，包括細胞外基質膠原性成分(網狀蛋白)和非膠原性成分(纖黏蛋白)的積累、組裝，標志性的血管新生伴膠原沉積[11]。肝脾髓外造血是其主要特征之一，繼而引起脾血流增加、肝血竇阻力增大等，導致部分患者繼發門靜脈高壓癥，晚期可導致肝硬化[3]。

10%～20%的PMF患者合并肝硬化，是由于肝血竇周圍血管阻塞及肝竇髓外造血引起門靜脈血流量增加所致[8]。但PMF合并肝硬化相關研究較少，故有關PMF所致肝硬化的病理改變文獻較少。筆者考慮，一方面，肝血竇周圍血管阻塞可引起肝內淤血，進而導致肝細胞損傷，最終發展為肝硬化；另一方面，肝脾髓外造血，可引起血流速度增加、血管阻塞、靜脈回流障礙以及門靜脈血栓形成，嚴重者可損傷肝功能，甚至發展為肝硬化。

本研究發現，PMF合并肝硬化以中老年患者較為多見，男、女所占比例相同，提示男、女發病率相似。PMF患者常伴發熱、乏力、盜汗、消瘦等全身癥狀[12]，有研究[13]顯示多數PMF患者最終死于合并癥，主要包括心血管事件、血細胞減少所致的感染和出血等。而本研究納入病例中臨床表現以黑便、嘔血為主，其次為腹脹、乏力，并發癥以腹水、貧血、低蛋白血癥、消化道出血多見。考慮主要原因為本院屬肝臟病專科醫院，就診患者多以肝硬化并發癥入院，因此并不能全面概括PMF的臨床表現及并發癥。可見確診PMF后，應警惕逐漸進展的肝纖維化乃至肝硬化，故早期診斷、早期干預，積極防治并發癥，對提高患者生存質量、延長生存期尤為重要。

PMF可導致肝硬化，有學者[3,14]對PMF合并肝硬化進行過臨床報道，但肝硬化能否導致PMF尚不明確，且未查閱到相關文獻。本研究中7例患者在確診肝硬化前已確診PMF，提示肝硬化原因可能與PMF密切相關，該7例患者從診斷PMF到發現肝硬化的間隔時間為數月至10余年不等，但由于本研究為回顧性研究且樣本量少，因此從PMF確診至出現肝硬化的具體間隔時間有待進一步研究。此外，部分患者在確診PMF前已確診不明原因肝硬化，間隔時間短則數月，長則20余年，該部分患者不除外既往漏診PMF的可能，但肝硬化能否導致造血微環境改變致使骨髓造血功能紊亂進而誘發PMF亦有待進一步研究。

有研究[15]發現炎癥是PMF發生骨髓纖維化等骨髓基質改變的基礎，炎癥可致造血微環境發生改變，使造血細胞更易獲得突變。PMF骨髓異常克隆性造血增殖逐漸取代正常多克隆造血，會引起一系或多系造血細胞增多[10]，故PMF可伴外周血WBC、PLT的增高，而WBC>11×109/L也是PMF的次要診斷標準[5]，但隨著疾病進展血細胞會逐漸下降。本研究中患者外周血WBC、PLT變化范圍跨度較大，多數患者WBC、PLT未明顯下降，該特點與其他明確病因肝硬化伴脾功能亢進所致的WBC、PLT減少有所不同。其他指標方面，所納入病例中多數患者LDH異常升高，而LDH升高亦是PMF的次要診斷標準[5]。此外，脾大是PMF的突出體征，且常表現為巨脾，本研究中所有患者均伴脾大，其中66.67%伴巨脾，巨脾的比例似乎明顯高于其他明確病因所致的肝硬化患者。因此當不明原因肝硬化患者出現巨脾，尤其伴有WBC、PLT未明顯下降，且LDH升高時，應考慮有無PMF。另外，本研究還發現半數病例GGT升高，提示當PMF患者出現GGT等肝臟生化指標異常時需警惕有無合并肝實質損傷甚至肝硬化。

目前針對PMF合并肝硬化的研究較少，且多以個案報道及回顧性研究為主，后續研究需進一步擴大樣本量，加強前瞻性研究，從細胞、分子甚至基因水平探討兩者的關系，為臨床診治提供科學依據。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：王宣負責課題設計，資料分析，收集數據，撰寫論文；何婷婷等參與課題設計，修改論文；宮嫚負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。