津力達顆粒聯合胰島素治療糖尿病效果的系統評價

余亞信 林寶華 陳秋旻

近年，社會經濟高速發展，醫療衛生不斷改善，人均壽命明顯延長后老齡化也快速進展，糖尿病(DM)患病率急劇增加[1]。糖尿病以高血糖為特征，主要病理機制包括胰島B細胞進行性破壞和胰島素抵抗，隨著病程進展，體內胰島素缺乏日益凸顯，因此臨床上經常以外源性補充胰島素來治療糖尿病，糾正異常升高的血糖狀態。中醫藥是我們民族的偉大瑰寶，中醫學對糖尿病的治療有著豐富的經驗[2]。津力達顆粒就是在中醫藥理論的指導下被研制出來治療糖尿病的一種中成藥[3]。臨床上已經有很多觀察津力達顆粒降糖療效的研究。本研究采用循證醫學方法，對津力達顆粒聯合胰島素治療糖尿病的效果進行系統評價，希望能為今后臨床選用降糖藥物提供更多的參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準納入標準：①觀察對象：糖尿病患者；②研究設計類型：隨機對照試驗；③干預措施：對照組以胰島素為主，治療組在對照組的基礎上加用津力達顆粒；④療效指標：主要包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(PBG)等。排除標準：①關于細胞、動物實驗的研究；②回顧性研究或者綜述類文章；③未按照隨機對照原則設計的試驗；④不具備可比性結局指標的研究。

1.2 檢索方案以“津力達”“胰島素”“糖尿病”“DM”“顆粒” “隨機對照”等為檢索詞，組成多種檢索式，分別對維普資訊數據庫VIP(1989年—2019年)和中國知網CNKI (1994年—2019年)進行檢索。檢索日期截止2019年12月。

1.3 文獻篩選與質量評價首先閱讀獲篩選文章的題目，若內容相關則繼續閱讀摘要，如果屬于對照試驗則閱讀全文。相關文獻最終是否被納入，至少需由2名研究員共同決定，取得一致意見后方可納入。此次所納入研究的方法學質量評價采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5 關于隨機對照試驗(RCT) 的質量評價標準進行。

1.4 資料提取和統計分析按照事先設計好的表格，2名研究員背對背單獨、逐一對文獻的相關資料進行提取，提取出來的資料經過比對，確認一致后方可使用。最后，使用RevMan 4.2軟件對所提取的數據進行統計分析。本次所納入研究的結果測量指標均是單位一致的計量資料，故采用加權均數差(WMD) 及其95%可信區間(95%CI)為療效分析統計量。各研究間的異質性采用χ2檢驗, 若P>0.10，則認為多個同類研究具有同質性，采用固定效應模型進行分析；若P≤0.10 則提示多個研究結果間可能存在異質性，將使用隨機效應模型進行合并分析[4]。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況初檢出文獻53篇，閱讀文章題目和摘要以后，只保留11篇做進一步篩選。通過全文閱讀，最終僅納入5篇[5-9]。所納入研究的一般情況詳見表1。

表1 納入研究的一般情況

2.2 納入研究的質量評價此次被納入的5個研究均表明采取了隨機對照的研究方法，但其中僅有2篇[6,8]簡略提及隨機系列的產生是通過隨機數字表法，剩余3篇[5,7,9]具體隨機方法不詳。所納入的5個研究均未使用盲法，都沒有描述研究過程是否采用分配方案隱藏。5個研究均表示各組基線情況相似、具有可比性，其中僅3個研究[6,8,9]對各組基線情況進行較詳細描述。研究過程中各組均無病例失訪或者脫落，都未進行ITT分析。其中僅有1個研究[5]簡要提及不良反應情況。所納入研究方法學質量情況具體見表2。

表2 所納入研究的方法學質量評估

2.3 臨床療效共納入5個研究[5-9]，總計492例。分別對各研究治療后所測的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白數值進行Meta分析。

2.3.1 空腹血糖經χ2檢驗，各研究間存在異質性(χ2=8.78,P=0.07,I2=54.4%)，故統計分析采用隨機效應模型進行。Meta分析結果提示津力達顆粒聯合胰島素組降低空腹血糖的幅度大于單純胰島素組，且差異具有統計學意義[WMD -0.85,95%CI (-1.14, -0.56)，P<0.00001]。

2.3.2 餐后2 h血糖經χ2檢驗，各研究間存在異質性(χ2=14.89,P=0.005,I2=73.1%)，故統計分析采用隨機效應模型進行。Meta分析結果提示津力達顆粒聯合胰島素組降低餐后2 h血糖的幅度大于單純胰島素組，且差異具有統計學意義[WMD -1.21,95%CI (-1.95, -0.46),P=0.001]。

2.3.3 糖化血紅蛋白經χ2檢驗，各研究間存在異質性(χ2=8.26,P=0.08,I2=51.6%)，故統計分析采用隨機效應模型進行。Meta分析結果提示津力達顆粒聯合胰島素組降低糖化血紅蛋白的幅度大于單純胰島素組，且差異具有統計學意義[WMD -0.69,95%CI (-0.89,-0.48),P<0.00001]。

2.4 不良反應此次納入的研究中僅有1個研究[5]考察了安全性指標，表示治療前后2組患者的血常規、大便常規、尿常規、肝功能、腎功能以及心電圖均無明顯變化，而且沒有發生不良事件。

3 討論

3.1 納入研究的方法學質量情況此次系統評價所納入的5篇文獻，均為中文文獻，各個研究的方法學質量都不高，均存在不同程度的資料報告不詳的問題。5個研究均表明采用了隨機分組的方法，其中僅2個研究簡單指出是使用隨機數字表法產生的隨機系列，描述均不夠具體，所以均無法判斷各研究的隨機方法是否科學、正確可行。各篇均表示2組基線情況具備可比性，但其中僅有3篇對各組基線情況進行較為詳細的描述，剩余兩篇僅簡單交代，表示各組基線可比。而且所有被納入的研究均未采用盲法，未實施分配方案隱藏。這一切都可能對研究結果造成各種各樣的偏倚，難免導致該系統評價結論的論證強度受到一定程度的影響。

3.2 臨床療效分析對所納入研究的結果進行Meta分析后，結果顯示：津力達顆粒聯合胰島素改善血糖的效果明顯優于單純胰島素，且這種改善是全方位的，包括空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白。學術界普遍認同，胰島B細胞破壞和胰島素抵抗是糖尿病發生、發展的2個重要病理機制。胰島素是目前臨床上降血糖效果最好的藥物[2]。而津力達顆粒是按照傳統中醫從脾論治糖尿病的學術觀點組方而成的，主要作用是健脾運津、益氣養陰，能夠促使脾臟恢復運化水谷精微的功能，改善機體營養物質的代謝過程，糾正紊亂的、不平衡的代謝狀態，協助改善血糖等全身代謝情況[3,10]。所以津力達顆粒聯合胰島素改善血糖明顯優于單純使用胰島素。但是，由于所納入的研究質量較低，導致此次系統評價所得出的證據說服力有限。

3.3 本系統評價的局限性以及對未來臨床研究的啟示國內外醫療界在制訂各種疾病防治指南的時候均越來越重視循證醫學證據，基于已有的臨床研究數據所進行的薈萃分析、系統評價早已經成為評價藥物療效、不良反應的重要手段。但通過該種循證醫學方法所得出的證據，其可信度完全取決于所納入原始文獻的研究質量。只有基于高質量研究所進行的Meta分析，才能得出較為可靠的證據。此次系統評價僅納入5個研究，全部是已發表的中文文獻，整體樣本量僅492例，各研究的療程均很短(最長僅3個月)，考察的結局指標很有限(僅空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白等)，且這些指標均只限于實驗室測量所得，總體文獻的質量等級不理想，必將致使結論的論證強度受到一定程度的影響。而且，中醫臨床提倡辨證論治，即有是證，用是方。津力達顆粒主要作用是健脾運津、益氣養陰，且兼有清熱、化濕和活血的功效，故應該對屬于脾失健運、氣陰兩虛證型的糖尿病患者效佳，尤其是那些兼有內熱、濕阻、瘀血病機的患者。但此次所納入的研究基本未對所納入的糖尿病患者進行嚴格的辨證分型，這不符合中醫的用藥原則。另外，糖尿病屬于慢性終身性疾病，醫生在治療糖尿病的過程中，改善血糖可以說僅僅是手段，臨床的最終目標是希望通過降低異常升高的血糖后，能夠盡可能地延緩，甚至避免患者出現糖尿病視網膜病變、糖尿病周圍神經病變、糖尿病性腎臟病變或者壞疽、糖尿病足等慢性并發癥，盡可能地延長患者的壽命，提高他們的生存質量[11]。但此次所納入的各個研究治療時間、觀察時間皆很短暫，且均僅考察實驗室相關指標，未考察與糖尿病患者生存質量密切相關的終點結局指標，比如腦血管、心血管事件的致殘率和致死率等。建議今后臨床可在中醫辨證論治理論的指導下，更多地開展多中心、大樣本、長隨訪期的隨機雙盲、安慰劑對照的試驗來進一步驗證津力達顆粒聯合胰島素治療糖尿病的療效和安全性。