MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)及在遠(yuǎn)期預(yù)后中的預(yù)測價(jià)值

李紹彩，王全立，那雪峰，張曉悅，張淑平，黃宇玲

(1.遵化市人民醫(yī)院 心內(nèi)科,河北 遵化064200；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，河北 唐山063000)

慢性心力衰竭是患者各種心臟疾病的終末表現(xiàn)。 患者心臟結(jié)構(gòu)出現(xiàn)病變、功能出現(xiàn)障礙同時心臟充盈、射血功能明顯降低[1]。臨床研究顯示，我國慢性心力衰竭發(fā)病率高達(dá)0.9%，且就診1年內(nèi)患者死亡率達(dá)到22%，對患者生命健康造成嚴(yán)重威脅[2-4]。因此對患者遠(yuǎn)期預(yù)后評估有助于指導(dǎo)患者合理用藥和減少心血管不良事件的發(fā)生。近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)和心臟疾病存在關(guān)聯(lián)[5-8]。本研究探討MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)水平及在預(yù)測患者發(fā)生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院以及首次心衰住院的價(jià)值，以期為慢性心力衰竭患者預(yù)后評估和臨床治療提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取2015年3月至2018年6月在遵化市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科進(jìn)行診治的100例慢性心力衰竭患者。其中男76例、女24例,平均年齡(66.37±10.42)歲,根據(jù)紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級劃分心功能Ⅰ級20例、Ⅱ級28例、Ⅲ級23例、Ⅳ級29例。入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷結(jié)果符合Framingham心衰的診斷標(biāo)，臨床資料齊全；排除標(biāo)準(zhǔn)： 患有心臟瓣膜病、慢性阻塞性肺病、腫瘤、先天性心臟病、肺栓塞、敗血癥、甲亢、心肌梗死等疾?。桓文I功能不全患者；妊娠或哺乳期患者；人院前2周內(nèi)曾服用抗癲癇、抗炎癥或激素類藥物患者；近期發(fā)生甲亢、心肌梗死、嚴(yán)重創(chuàng)傷等患者。同時選擇在我院體檢的100例超聲心動圖排除心功能和心臟結(jié)構(gòu)異常并且心電圖無異常的健康志愿者作為對照組,其中男79例、女21例,平均年齡(65.81±11.06)歲。兩組入選者基本資料比較無統(tǒng)計(jì)差異(P>0.05)，兩組入選者基本資料比較見表1。本研究得到本院倫理委員會批準(zhǔn)，且所有入選者均簽署知情同意書。

表1 兩組入選者一般資料比較

1.2 方法采集入選者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血5 ml,靜置于4℃保存0.5 h后,在3 000 rpm條件下離心15 min，然后留取上層血清,置于-80℃ 冰箱備用。利用人基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)酶聯(lián)免疫檢測試劑盒(上海澤葉生物科技有限公司，規(guī)格：96孔)檢測血清中MMP2水平，利用人N端前腦鈉素(NT-pro-BNP) 酶聯(lián)免疫檢測試劑盒(默沙克，貨號：69-98151)檢測患者血清中NT-pro-BNP水平，詳細(xì)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書要求進(jìn)行。LVEF水平檢測由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師進(jìn)行，選取胸骨旁左心室長軸為切面，通過飛利浦AFFINITI70高端心臟機(jī)彩色多普勒彩超機(jī)檢測患者LVEF水平。通過電話、門診、住院記錄等隨訪觀察患者6個月內(nèi)終點(diǎn)事件，包括：全因死亡、心血管疾病死亡、首次因心血管疾病住院以及首次因心衰住院。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 22.0軟件對文中數(shù)據(jù)分析并利用Graphpad prim 7.0軟件進(jìn)行繪圖。計(jì)數(shù)資料采用n(%)形式表示，并通過χ2檢驗(yàn)或fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，事后檢測采用Tukry檢測進(jìn)行；采用Pearson相關(guān)性分析評估MMP2和LVEF以及MMP2和NT-pro-BNP間的關(guān)系；繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)，比較分析MMP2預(yù)測患者發(fā)生遠(yuǎn)期心血管事件的價(jià)值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)

MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)水平為5.13±1.67，顯著高于健康志愿者(1.21±0.44)，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=23.49,P<0.01)，結(jié)果見圖1A。進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)，隨心功能分級的增加，慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達(dá)水平不斷升高(F=106.50,P<0.01)，結(jié)果見圖1B。

A：MMP2在慢性心力衰竭患者和健康志愿者血清中的表達(dá)；HS：健康志愿者，CHF：慢性心力衰竭患者；和HS組相比，**P<0.01。B:MMP2在不同心功能分級慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)；和Grade Ⅰ組相比，**P<0.01；和Grade Ⅱ組相比，##P<0.01；和Grade Ⅲ組相比，&&P<0.01。

2.2 MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)和LVEF、NT-pro-BNP的關(guān)系

Pearson相關(guān)性分析MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)和LVEF、NT-pro-BNP的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達(dá)和LVEF水平呈負(fù)相關(guān)性(r=-.831，P<0.01)，結(jié)果見圖2A。慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達(dá)和NT-pro-BNP水平呈正相關(guān)性(r=0.8098,P<0.01)，結(jié)果見圖2B。

A:Pearson相關(guān)性分析慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達(dá)和LVEF的關(guān)系； B:Pearson相關(guān)性分析慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達(dá)和NT-pro-BNP的關(guān)系

2.3 MMP2預(yù)測遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生的價(jià)值

本研究繪制ROC曲線評估MMP2預(yù)測慢性心力衰竭患者發(fā)生遠(yuǎn)期心血管事件的價(jià)值發(fā)現(xiàn)：預(yù)測全因死亡時，曲線下面積達(dá)到0.853(95%CI:0.781-0.926),截?cái)嘀禐?.56 g/mL時，敏感度和特異度分別為89.3%和76.4%；預(yù)測心血管死亡時，曲線下面積達(dá)到0.891(95%CI:0.829-0.953),截?cái)嘀禐?.885 g/mL時，敏感度和特異度分別為100%和91.7%；預(yù)測首次心血管住院時，曲線下面積達(dá)到0.717(95%CI:0.618-0.816),截?cái)嘀禐?.55 g/mL時，敏感度和特異度分別為86.5%和52.4%；預(yù)測首次心衰住院時，曲線下面積達(dá)到0.809(95%CI:0.720-0.899),截?cái)嘀禐?.545 g/mL時，敏感度和特異度分別為83.3%和69.7%；結(jié)果見圖3和表2。

A:MMP2預(yù)測慢性心力衰竭患者發(fā)生全因死亡的價(jià)值；B:MMP2預(yù)測慢性心力衰竭患者發(fā)生心血管死亡的價(jià)值；C:MMP2預(yù)測慢性心力衰竭患者首次心血管住院的價(jià)值；D:MMP2預(yù)測慢性心力衰竭患者首次心衰住院的價(jià)值

表2 MMP2預(yù)測慢性心力衰竭患者發(fā)生遠(yuǎn)期心血管事件的ROC曲線相關(guān)指標(biāo)

2.4 遠(yuǎn)期心血管事件的比較

根據(jù)MMP2水平的截?cái)嘀?，?00例慢性心力衰竭患者分為兩組：L-MMP2組(<截?cái)嘀?和H-MMP2組(>截?cái)嘀?。結(jié)果顯示H-MMP2組慢性心力衰竭患者全因死亡率、心血管死亡率、首次心血管住院率和首次心衰住院率均顯著高于L-MMP2組(χ2=19.608，P<0.001；χ2=27.904，P<0.001；χ2=7.519，P=0.006；χ2=12.598，P<0.001)，結(jié)果見表3。

表3 兩組慢性心力衰竭患者遠(yuǎn)期心血管事件的比較

3 討論

MMP2是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的一員，研究表明心臟疾病患者血清MMP2水平出現(xiàn)異常[9,10]。Yamazaki等學(xué)者[11]報(bào)道，慢性心力衰竭患者循環(huán)MMP2濃度升高，且該濃度與慢性心力衰竭中血漿B型腦鈉肽水平相關(guān)。基礎(chǔ)研究顯示MMP2參與了心肌重構(gòu)和心肌成纖維細(xì)胞活化。

如Tao等[12]研究指出LncRNA GAS5通過PTEN/MMP-2信號通路控制心肌成纖維細(xì)胞活化和纖維化。而Matsusaka等[13]的研究顯示靶向刪除MMP2可改善慢性壓力超負(fù)荷小鼠心肌重構(gòu)。提示MMP2在慢性心力衰竭患者中異常表達(dá)且可能影響患者預(yù)后。因此，本研究探究了慢性心力衰竭患者血清中MMP2的表達(dá)，并對MMP2預(yù)測患者發(fā)生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院以及首次心衰住院的價(jià)值進(jìn)行了評估。

本研究對在我醫(yī)院進(jìn)行診治的100例慢性心力衰竭患者進(jìn)行血清檢測發(fā)現(xiàn)，MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)水平為5.13±1.67，顯著高于健康志愿者的1.21±0.44，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)，隨心功能分級的增加，慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達(dá)水平不斷升高，提示MMP2水平和慢性心力衰竭嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)。Pearson相關(guān)性分析顯示慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達(dá)和LVEF水平呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.831，P<0.01)，和NT-pro-BNP水平呈正相關(guān)性(r=-0.8098，P<0.01)。

臨床研究顯示，慢性心力衰竭患者死亡率較高、預(yù)后較高差。同時缺乏高精度的預(yù)后評估指標(biāo)[14-16]。因此本研究探究了MMP2血清水平對評估慢性心力衰竭患者發(fā)生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院和首次心衰住院的價(jià)值。通過繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)MMP2在患者發(fā)生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院和首次心衰住院時具有較高的精度，其中預(yù)測患者出現(xiàn)心血管死亡時的精度的最高。根據(jù)截?cái)嘀祵⒒颊叻譃楦叩蛢山M，結(jié)果顯示MMP2血清水平較高的慢性心力衰竭患者更容易發(fā)生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院和首次心衰住院。因此，檢測慢性心力衰竭患者M(jìn)MP2血清水平將有助于患者預(yù)后評估，同時為患者臨床用藥提供了指導(dǎo)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明MMP2在慢性心力衰竭患者血清中水平較高，并且在預(yù)測患者發(fā)生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院和首次心衰住院時具有較高的的精度。對指導(dǎo)患者用于和改善患者預(yù)后具有一定臨床意義。