惡性潛能未定的甲狀腺腫瘤診斷研究進展

王學菊,王雪梅，陳桂秋

(吉林大學中日聯誼醫院 病理科，吉林 長春130033)

2017版甲狀腺腫瘤WHO分類中新增加了“甲狀腺交界性腫瘤”，包括：透明變梁狀腫瘤、惡性潛能未定的腫瘤(UMP)和具有乳頭狀核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤(NIFTP)。UMP又包括惡性潛能未定的濾泡性腫瘤(FT-UMP)和惡性潛能未定的高分化腫瘤(WDT-UMP)[1]。

在實際工作中，對于UMP術前診斷存在很大的挑戰；術后的可疑包膜和/或血管浸潤的判斷標準，也存在爭議，常常給病理醫生帶來診斷的困惑，出現漏診或過診斷，延誤臨床治療。本文就有關UMP的臨床病理學診斷標準、輔助檢測手段等方面的研究進展做一綜述，旨在加強和提高對該類腫瘤的認識，避免過度的診療，改善患者的生存質量。

1 惡性潛能未定腫瘤(UMP)的組織病理學研究進展

1.1 UMP的定義

甲狀腺濾泡性腫瘤可根據其是否具有乳頭狀癌核特征和包膜情況分類如下：①具有典型的乳頭狀癌細胞核特征，無論有無包膜侵犯，均可診斷濾泡型乳頭狀癌(FVPTC)。②乳頭狀癌細胞核特征不確定，具有明確的包膜侵犯和/或血管浸潤者診斷為非特指型高分化癌(WDC-NOS)。③無乳頭狀癌細胞核特征，無包膜浸潤者為甲狀腺濾泡型腺瘤(FTA)。④無乳頭狀癌細胞核特征，但有包膜浸潤和/或血管浸潤者即為甲狀腺濾泡癌(FTC)。⑤包膜侵犯不確定，可疑包膜浸潤或血管浸潤的包裹性或境界清楚的，定義為UMP，視為交界性腫瘤。其中具有乳頭狀癌細胞核特征的，診斷為WT-UMP；無乳頭狀癌細胞核特征的，診斷為FT-UMP[2]。

1.2 UMP的診斷標準

UMP、FTC和FTA根據細胞學形態難以鑒別，需要觀察腫瘤包膜和/血管浸潤情況，因此病理醫生在取材遇到包膜較厚的甲狀腺結節時，必須將腫瘤的包膜組織全部取材，利于鏡下觀察包膜和血管情況。對于觀察包膜浸潤不確定的病理切片，需要連續深切片，明確是否為真性包膜浸潤[2]。

在臨床醫療工作中，病理醫生對腫瘤的包膜與血管浸潤的識別及判斷標準存在爭議，主觀性比較強，特別是對浸潤不明確的病例，可能出現漏診或過診斷。查閱了相關文獻[3-6]，將包膜和血管浸潤的判斷標準總結如下。

1.2.1包膜浸潤是指腫瘤細胞穿透包膜，常表現為：①腫瘤組織完全突破包膜，在包膜外生長，包膜內外的腫瘤組織成分一致。②腫瘤組織垂直于包膜方向生長，完全突破包膜的最外層輪廓，在包膜外呈蘑菇云形狀的生長方式。③腫瘤組織穿透包膜，在包膜外生長，并在包膜外的腫瘤組織表面形成新的薄層纖維性包膜。

1.2.2血管浸潤是指纖維包膜內、外的血管浸潤，浸潤的腫瘤細胞表面被覆血管內皮細胞。主要表現為：①腫瘤細胞侵犯包膜內血管，瘤栓表面有血管內皮細胞被覆。②包膜血管內瘤栓附著于血管壁一側，另側可見血管內皮細胞或血栓。③腫瘤細胞巢粘附于血管壁伴血栓形成。

1.2.3可疑包膜浸潤是指腫瘤細胞浸潤包膜，但未穿透包膜或廣基范圍內的腫瘤細胞將纖維結締組織被膜頂起，可以表現為以下幾種情況：①穿入包膜內的小圓濾泡突起或腫瘤細胞芽，但未穿透包膜。②局限于包膜內的蘑菇樣形狀的腫瘤細胞巢，未突破包膜。③濾泡結構以垂直方向侵入，但未穿透包膜。

1.2.4可疑血管浸潤是指血管腔內漂浮腫瘤細胞巢，無血管內皮細胞或纖維蛋白血栓被覆；纖維結締組織包膜內或薄壁血管內腫瘤細胞巢與不規則的血管壁接觸，難于分辨出是否是真正的血管浸潤。

2 輔助檢查在UMP病變鑒別診斷中應用研究進展

超聲檢查具有安全、經濟、簡便易行和快速等優點，已經成為評估甲狀腺結節的主要手段之一。超聲檢查對甲狀腺乳頭狀癌(PTC)診斷的敏感度和準確率最高，但對FTC的診斷效果較差[7]。當超聲檢查觀察到腫瘤向包膜區邊緣線突出，形成出芽、蘑菇或肚臍樣突起，并帶有豐富的血流信號和腫瘤血栓時，提示FTC。另外，超聲檢查出現結節中的結節、結節間有清晰的邊界和每個結節內都有獨立的血流信號時，提示甲狀腺良性腫瘤向FTC轉化的可能[8，9]。

和超聲檢查類似，細針穿刺活檢(FNAB)對PTC具有極高的檢出率，而對于UMP和FTC鑒別困難，大約有20%-35%的病例FNAB診斷濾泡性病變最終術后病理為惡性腫瘤，因此需要增加更多的輔助檢查指標以提高術前甲狀腺結節良惡性的檢出率以及預后評估。

血中Tg水平升高是甲狀腺癌監測的指標之一，此外鈉碘同向轉運體編碼基因SLC5A5編碼的溶質載體家族成員5，參與碘離子運輸，可將碘離子從血液中轉運到特定的甲狀腺濾泡細胞中，是甲狀腺行使正常生理功能的基礎。甲狀腺癌組織較正常甲狀腺組織攝碘率低，在甲狀腺癌中SLC5A5低表達。有研究顯示術前采集患者外周靜脈血，離心分離出細胞沉淀物，檢測靶基因SLC5A5，發現濾泡性腫瘤良性組SLC5A5表達高于惡性組，提示SLC5A5可用于區別FTC、PTC和FTA。血液學檢查與FNAB相比具有兩個主要優點：①患者損傷小，②容易反復取材。因此外周血SLC5A5檢測為甲狀腺結節，尤其是UMP類病變的術前診斷提供了佐證，以減少過度治療的可能[10,11]。

免疫標記物中CK19幾乎在所有的PTC中表達，而FTA和FTC則陰性或弱陽性；Galectin-3在PTC和FTC中均有表達，在良性病變呈陰性或弱陽性；HBME-1在甲狀腺癌中有異常表達。FNAB組織中Galectin-3和HBME-1檢測陽性可增加敏感性和特異性，WT-UMP至少可以表達Galectin-3和HBME-1其中的一種。CK19、Galectin-3和HBME-1聯合應用可以協助區別FVPTC、FTC、WT-UMP與FT-UMP[12]。此外FTC的53BP1和Ki-67表達明顯高于FTA，有助于區別FTA和FTC[9，13]。PD-L1是程序性死亡受體的配體，在PTC中的表達高于正常甲狀腺組織，NIFTP中低表達，但在NIFTP與良性結節之間表達無差異。此外熱休克蛋白HSP60、HSP70和HSP90在FTC中表達水平明顯高于FTA中表達水平[14]。

BRAF V600E基因突變是PTC中最常見的遺傳學改變，對PTC具有高度特異性，FTC、FTA、NIFTP、WT-UMP和FT-UMP中均無明顯異常。通過檢測BRAF V600E基因在甲狀腺可疑結節中表達情況，有助于甲狀腺結節良惡性的鑒別診斷，指導臨床治療[15]。TERT啟動子突變在PTC和FTC中均可出現，在FTA中尚未有突變報道，在FT-UMP中突變情況報導不一。RAS家族基因突變常見于FTC、FVPTC、NIFTP和WT-UMP，在PTC中較低。TERT和RAS基因同時出現突變，預示進展期甲狀腺癌，預后差[4,15-18]。

3 治療及預后

UMP定義為交界性腫瘤，生物學行為介于良惡性之間。鑒于其生物學行為惰性，預后好，臨床治療原則相對保守，行甲狀腺腺葉切除后，不需要再進行放射性碘治療，術后觀察、隨訪為主[7]。對于較大的腫瘤，特別是大于4 cm的結節，術后要跟蹤監測甲狀腺球蛋白(Tg)水平，如果Tg水平持續升高，懷疑可能有惡性傾向[15]。

4 小結

UMP是甲狀腺腫瘤中診斷爭議較多疾病群體。FT-UMP與FTC、FTA常常具有重疊的組織學形態，包膜和血管浸潤判斷受活檢手段、取材方法和病理醫生對標準的認識程度等因素影響，聯合超聲學檢查、FNAB、外周血檢查以及組織病理檢查對包膜的全部取材、免疫組化檢查和分子檢測以提高三者的鑒別診斷。但是，FT-UMP和WT-UMP的術前診斷仍存在盲點，有待于進一步探究。