參松養心膠囊聯合胺碘酮治療冠心病心律失常療效及安全性的Meta分析*

喬利杰，朱明軍，李 彬，郝軒軒，衛靖靖，馬 騰

(1. 河南中醫藥大學，鄭州 450000；2. 河南中醫藥大學第一附屬醫院，鄭州 450000)

冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化致使管腔狹窄或堵塞，導致心肌供血、供氧不足而造成的心臟病。心律失常是其常見的并發癥[1]，如果治療不及時會嚴重威脅患者生命。作為Ⅲ類抗心律失常藥物，胺碘酮可擴張血管,增加冠脈血流量,降低心肌耗氧量,減慢心率，治療一般藥物無法控制的心律失常，降低患者的死亡率[2]。但其不良反應較多且發生率高，可誘發胺碘酮性肺炎、竇性停搏、肝功能損害以及甲狀腺功能紊亂等[3]，限制其臨床廣泛應用。目前大量研究表明，參松養心膠囊聯合胺碘酮治療冠心病心律失常效果顯著，不良反應發生率低。本文通過對所有使用參松養心膠囊聯合胺碘酮治療冠心病心律失常的臨床隨機對照試驗(RCT)研究進行Meta分析，以了解其有效性及安全性，為擴大其臨床使用范圍提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

系統檢索從建庫以來到2019年3月1日Pubmed、Web of science、Cochrane Library、萬方、維普、中國知網等電子數據庫所有應用參松養心膠囊聯合胺碘酮治療冠心病心律失常的臨床隨機對照試驗(RCT、單盲或雙盲均可)。中文檢索詞為“參松養心膠囊”“胺碘酮”“冠心病”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“缺血性心臟病”“心律失常”“中西醫結合”，英文檢索詞為“Shensong Yangxin Capsule”“Amiodarone”“Coronary heart diseas”“Coronary atherosclerotic heart disease”“Ischemic heart disease”“Arrhythmia”“Integrative Chinese and western Medicine”。

1.2 納入與排除標準

納入標準:參松養心膠囊聯合胺碘酮治療冠心病心律失常的RCT;研究對象不限民族、年齡、性別;符合冠心病診斷標準并經心電圖以及動態心電圖確診為心律失常者;試驗中對照組給予胺碘酮或常規治療加胺碘酮進行治療，試驗組在對照組的基礎上加用參松養心膠囊進行治療;提供可測的結局指標為臨床療效、心電圖療效、血流動力學療效、不良反應發生率等。

排除標準:重復發表的文獻；綜述文獻；動物實驗；非RCT研究。

1.3 文獻篩選與信息提取

根據文獻納入與排除標準閱讀標題及摘要，剔除不合格的資料后進一步閱讀全文，納入可供研究的資料。2名研究員對可納入的資料進行信息提取并交叉核對，如有分歧可交與第三方協助裁定。提取內容包括作者、發表年份、研究對象、干預措施、療程及觀察指標并繪制文獻信息提取表。

1.4 文獻質量評估

根據《Cochrane系統評價手冊》5.1.0版，采用Cochrane風險偏倚評估工具評估所納入文獻的質量。評估內容包括是否有隨機序列的產生，分配是否隱秘，是否使用盲法，是否有不全結局的數據，是否有選擇性報告，是否有其他偏倚。

1.5 統計學方法

采用Revman5.3對數據進行統計分析，計數資料采用相對危險度(RR)及95%CI表示，計量資料采用計算標準差(MD)及95%CI表示，用I2定量評價異質性大小。若I2≤50%、P>0.05認為異質性較小，則選用固定效應模型；若I2>50%、P≤0.05,分析導致異質性的原因后，選用隨機效應模型進行分析；若數據無法合并則采用描述性分析，通過漏斗圖分析發表性偏倚的情況。

2 結果

2.1 文獻基本情況

圖1示，檢索Pubmed、Web of science、Cochrane Library、萬方、維普、中國知網共6個電子數據庫從建庫到2019年3月1日所有應用參松養心膠囊聯合胺碘酮治療冠心病心律失常的RCT，共獲得570篇文獻，最終納入Meta分析研究共15篇。

2.2 納入研究特征

表1示，本研究納入的15篇文獻均為中文文獻，納入病例總數為1520例，其中實驗組763例，對照組757例。

表1 文獻信息提取表

圖1 文獻篩選流程

2.3 文獻質量評價

2.3.1 隨機序列產生的方式 本研究納入文獻中，2項使用隨機數字表法，偏倚風險較低；1項隨機選擇病號，按照治療方式的不同分組，偏倚風險較高；1項隨機選擇病號，未描述如何分組，偏倚風險較高；其余11項研究僅描述隨機分組，未指明分組方式，無法判斷偏倚風險。

2.3.2 分配隱藏 15項研究均未描述隨機序列是否進行隱藏，無法判斷偏倚風險。

2.3.3 盲法的實施 15項研究均未描述對研究者與受試者是否施用盲法以及研究結局是否進行盲法評價，無法判斷偏倚風險。

2.3.4 結局數據的完整性 2項研究說明其研究未有參與者退出，偏倚風險小；其余13項研究均未對人員缺失情況進行描述，無法判斷偏倚風險。

2.3.5 選擇性報告結局 15項研究均因信息不完整，無法判斷其選擇性報告偏倚風險。

2.3.6 其他偏倚 圖2示，15項研究均有不同程度的信息缺失，無法判斷有無其他偏倚。

圖2 納入研究風險偏倚評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 圖3示，共15項研究評價了參松養心膠囊聯合胺碘酮治療冠心病心律失常的臨床療效，納入1520例患者(試驗組763例，對照組757例)，采用固定效應變量合并分析，結果(RR=1.22，95%Cl[1.17，1.27]，I2=0%，P<0.00001)。

圖4 心電圖療效改善情況

2.4.2 心電圖療效 圖4示， 共4項研究評價心電圖療效，納入424例患者(試驗組212例，對照組212例)，采用固定效應變量合并分析，結果(RR=1.27，95%Cl[1.16，1.40]，I2=0%，P<0.00001)。

2.4.3 血流動力學改善情況 (1)血細胞沉降率：圖5示，共5項研究評價血細胞沉降率改善情況，納入506例患者(試驗組253例，對照組253例)，結果(MD=-4.38，95%Cl[-5.13，-3.64]，I2=0%，P<0.00001)。

圖5 血細胞沉降率改善情況

(2)紅細胞比容：圖6示，共5項研究評價紅細胞比容改善情況，納入506例患者(試驗組253例，對照組253例，結果(MD=-11.14，95%Cl[-12.04，-10.24]，I2=0%，P<0.00001)。

圖6 紅細胞比容改善情況

(3)纖維蛋白原：圖7示，共5項研究評價纖維蛋白原改善情況，納入506例患者(試驗組253例，對照組253例)，數據分析顯示納入研究間統計異質性較大(I2=94%)，故選用隨機效應模型分析，結果(MD=-17.80，95%Cl[-40.18，4.58]，I2=94%，P=0.12)。

圖7 纖維蛋白原改善情況

(4)血漿比黏度：圖8示，共4項研究評價血漿比黏度改善情況，納入388例患者(試驗組194例，對照組194例)，結果(MD=-0.75，95%Cl[-0.96，-0.55]，I2=86%，P<0.00001)。

圖8 血漿比黏度改善情況

圖9 不良反應發生率改善情況

2.4.4 不良反應發生率 圖9示，共11項研究評價不良反應發生率，納入1114例患者(試驗組560例，對照組554例)，結果(RR=0.46，95%Cl[0.32，0.65]，I2=5%，P<0.00001)。

2.4.5 發表性偏倚分析 圖10、11示，本研究用漏斗圖評價研究的發表性偏倚，參松養心膠囊聯合胺碘酮與對照組的臨床療效對比中I2=0%，結果示所有研究在漏斗內部基本為對稱分布，此研究整體發表性偏倚較小。參松養心膠囊聯合胺碘酮與對照組的不良反應發生率對比中I2=5%，結果示所有研究在漏斗內部呈不對稱分布，此研究整體發表偏倚性較大。其余因納入研究較少，無法用漏斗圖進行發表性偏倚分析。

圖10 參松養心膠囊聯合胺碘酮vs對照組的臨床療效漏斗圖

圖11 參松養心膠囊聯合胺碘酮vs對照組的不良反應發生率漏斗圖

3 討論

心律失常屬于中醫學“心悸”“胸痹”等范疇，病因多為陰陽虛損、氣血瘀滯，由心失所養、心脈失暢所致。參松養心膠囊活血絡、益氣陰、安心神，主要由人參、丹參、麥冬、五味子、赤芍、山茱萸、甘松、酸棗仁、龍骨、黃連等10余味中藥制成[18]，根據現代藥理學研究，方中多種藥物都有治療心律失常的作用[19]。

本系統評價顯示，在使用胺碘酮的基礎上，加用參松養心膠囊進行治療可顯著提高冠心病心律失常的臨床療效、心電圖療效，具有統計學意義，且各研究間無異質性。聯合用藥可提高血流動力學療效，降低血細胞沉降率、紅細胞比容、纖維蛋白原、血漿比黏度。其中相比于對照組，聯合用藥可改善纖維蛋白原療效，但無統計學意義。石秋婷[9]、周琴英[14]的研究與其他3項研究比較有明顯的異質性，將其敲除后，結果顯示聯合用藥降低纖維蛋白原療效優于對照組，差異有統計學意義，但仍存在異質性，考慮與干預措施、療程長短、測量方法的不同以及樣本量少有關。另外，聯合用藥改善血漿比黏度療效優于對照組，具有統計學意義，但各研究間存在異質性，考慮可能與療程的長短、測量方法的不同以及樣本量少有關。聯合用藥降低不良反應發生率優于對照組，具有統計學意義且異質性較小。綜上，本研究結果表明，參松養心膠囊聯合胺碘酮治療冠心病心律失常效果顯著，且安全性優于單用胺碘酮。

本研究具有一定的局限性，如納入研究的文獻質量普遍偏低，所有文章均有不同程度的信息缺失，如隨機分配的具體方法、盲法的實施、隨訪情況等。因對患者采取的干預措施、療程長短、療效評價標準、檢測標準等存在差異，而造成納入研究間存在異質性。漏斗圖分析顯示，納入研究間存在發表性偏倚，可能有陰性結果未報告的情況。綜上所述，臨床使用胺碘酮治療冠心病心律失常時，可加用參松養心膠囊以增強療效，降低不良反應發生率，然而其有效性與安全性仍需要更多、更嚴謹的RCT研究進一步驗證。