124例藥源性中毒性表皮壞死松解癥不良反應病例分析

郭俊榮，劉 曼，王旭紅（首都醫科大學附屬北京潞河醫院臨床藥理科，北京 101149）

中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是嚴重的皮膚過敏反應，具有高熱、累及全身皮膚損傷等癥狀，表皮損傷面積＞體表面積30%，常涉及多器官功能損害，引起電解質紊亂，疾病進展迅速，若治療不及時，死亡率較高[1]。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）表皮損傷面積＜體表面積10%，TEN/SJS主要的致敏藥物為磺胺類、解熱鎮痛藥、抗生素、抗癲癇藥、抗痛風藥等。筆者通過查閱文獻，對藥源性中毒性表皮壞死松解癥的藥物進行總結，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“toxic epidermal necrolysis”、“TEN”、“case report”為英文檢索詞，中毒性表皮壞死松解癥、不良反應、個案報道、多型重癥紅斑等為中文檢索詞，檢索PubMed、CNKI、萬方、維普數據庫，檢索時段為自建庫至2020年2月13日。采用《新編藥物學》（17版）對涉及的藥品名稱進行分類。應用Excel軟件對引發TEN的藥品名稱、患者性別及年齡分布、不良反應發生時間、臨床表現、治療方法及轉歸等情況進行統計分析。

2 結果

2.1 患者一般情況

共檢索到299篇文獻，剔除非個案報道文獻、病例資料記錄不全、藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）關聯性評價不明確、不同期刊重復報道病例及綜述性文獻，最后納入符合標準文獻120篇，共124例患者。其中男性61例（49.2%），女性63例（50.8%）。124例患者中，有明確藥物過敏史的9例。患者年齡分布情況詳見表1。

表1 患者年齡分布情況Tab 1 Age distribution of the patients

2.2 ADR發生時間分布

TEN可發生于任何時間段內，用藥后1周以內占比較高（68例，54.8%），遲發性過敏發應發生比例也較高，因此對于TEN易致敏藥品，應關注患者用藥后的臨床反應。ADR發生時間分布情況詳見表2。

表2 ADR發生時間分布Tab 2 Occurrence time distribution of ADR

2.3 藥品種類分布

124例中毒性表皮壞死松解癥的致敏藥品中，以中樞神經系統藥物、抗感染藥物、抗腫瘤藥物占比較高，其中卡馬西平16例次、甲氨蝶呤8例次、苯妥英鈉7例次、別嘌醇5例次。引發ADR的具體藥品分布情況詳見表3。

2.4 ADR的臨床表現

124例TEN患者中，初發癥狀一般為高熱、皮膚紅疹，皮疹逐漸擴展至全身，并伴有多處水泡樣改變、糜爛，常累及口、眼、鼻、生殖部位黏膜損害，尼氏征陽性，多數患者伴有肺部感染及肝腎功能損害。

2.5 治療措施

臨床上一般采用大劑量的糖皮質激素聯合丙種免疫球蛋白治療，治愈率高。同時也有采用血漿置換法及TNF-α拮抗劑治療，效果也很顯著。

2.6 患者轉歸及典型病例分析

124例患者中，93例患者經積極對癥治療后好轉，死亡22例，預后不詳9例。

22例死亡患者涉及使用的藥品為：環丙沙星3例、丙戊酸鈉2例、卡馬西平2例、苯妥英鈉2例、左氧氟沙星2例，別嘌醇、氟哌酸、甲氨蝶呤、羥苯磺酸鈣、頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉、苯巴比妥、奎尼丁、氧氟沙星、鹽酸阿夫唑嗪、依托考昔、肼屈嗪各1例。

依據2018年WHO提出的年齡分段范圍標準，將患者年齡分為青年人（≤44歲），中年人（45 ～ 59歲），老年人（≥60歲）。22例死亡患者中青年人8例、中年人5例、老年人9例。

3 討論

3.1 TEN患者的一般情況及致敏藥物種類

由表1可知，TEN可發生于任何年齡段，但是死亡病例一般為老年患者，可能跟該人群常伴有多種并發癥，容易繼發多器官功能衰竭有關[2]。另外兒童患者免疫力低下，疾病進展較快，也應密切關注[3]。該不良反應一般發生于1周以內，對于易致敏藥物，告知患者一旦出現皮膚異常過敏反應，應立即就醫。由表3可知，致敏藥物主要以中樞神經系統藥物、抗感染藥物、抗腫瘤藥物發生率較高，其中卡馬西平、甲氨蝶呤、別嘌醇發生例次較多，同時應關注天然草藥（花紅片）的嚴重皮膚不良反應。

表3 引發ADR的藥品種類分布Tab 3 Distribution of the drug category involved in ADR

3.2 SCORTEN評分對預后評估的重要性

嚴重程度評分（severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis，SCORTEN）對于該疾病死亡率的預測具有重要意義，該評分為記錄患者入院24 h內7個臨床指標：包括年齡、惡性腫瘤、表皮剝脫面積、心率、血尿素氮、血糖、碳酸氫鹽七個因素[4]，總分為0 ～ 7分，總分值越高預后越差。劉敏等[5]建議采用ALDEN評分法評估藥源性TEN。Bastuji-Garin等[6]研究預測患者死亡率：符合0 ～ 7個指標患者死亡可能性分別為0.012、0.039、0.122、0.324、0.622、0.850、0.951和0.985。

124篇文獻中有8篇文獻對患者SCORTEN評分進行報道，文獻[7-13]SCORTEN評分分別為5、5、3、6、0、4、4，文獻[14]SCORTEN評分預測患者死亡率為12%。8篇文獻中，4篇文獻[7-9,13]患者結局為死亡，其SCORTEN評分均在3分以上；盡管文獻[10]評分為6，但是該文采用奧馬珠單抗聯合激素沖擊治療，獲得較好的療效，本研究也表明聯合用藥在治療TEN中效果顯著。上述內容表明，SCORTEN評分在預測患者死亡率方面有著重要作用，但評分時機很重要，且是否需要加入其它因素尚待進一步研究[4]。

3.3 治療方法

患者一旦確診TEN，應立即停用致敏藥物，及時給予大劑量糖皮質激素、丙種免疫球蛋白治療[15]，同時密切關注患者病情，并結合藥敏試驗，對于繼發細菌感染的患者及時給予抗生素治療。糖皮質激素沖擊治療應嚴格遵守早期、足量使用的原則，同時關注患者是否有內分泌系統紊亂、消化系統癥狀，避免出現反跳現象。本文檢索的文獻中一般采用糖皮質激素、丙種免疫球蛋白聯合治療，治愈率較高。

近年來TNF-α拮抗劑成為一種新的治療手段，在該疾病的治療中發揮著重要作用。文獻[10]采用TNF-α拮抗劑和激素聯合治療，在危重癥患者中獲得了較好的療效。血漿置換法[16]也是目前采用的一種有效的方法，該方法可以清除體內的毒物、免疫復合物、自身抗體、藥物代謝產物等，起到縮短病程，緩解病情的作用。另外中醫輔助療法[17]在該疾病的治療中也有一定效果。但這兩類方法臨床上使用較少，檢索文獻中并未發現。

3.4 TEN的發病機制

卡馬西平、別嘌醇、醋甲唑胺導致TEN/SJS的基因型分別為HLA-B1502、HLA-B5801、HLA-B5901，因此臨床在使用此類藥物前應檢測相關基因，對于基因陽性者應謹慎用藥，或換用其他種類藥物。

124例患者中，卡馬西平發生TEN 16例次（12.9%），占比較高。文獻[18]表明，對于亞洲人群，HLA-B1502陽性與TEN/SJS有很強關聯性。另外，卡馬西平由肝細胞色素P450酶激活，王華等[19]認為，CYP3A4基因多態性對卡馬西平誘導的過敏有一定的相關性。

別嘌醇致皮疹的不良反應較常見，TEN不良反應較嚴重，可能與其毒性代謝產物氧嘌呤醇有關[20]。對于痛風患者在使用別嘌醇時，應關注其腎功能，必要時檢測HLA-B5801基因型，若為別嘌呤過敏高危人群，應換用其他抗尿酸藥物，將用藥風險降到最低。

文獻[21]報道，1例青光眼患者，對磺胺類藥物過敏，基因檢測HLA-B5901（+），服用醋甲唑胺15 d后出現皮膚損害相關癥狀，分析醋甲唑胺相關性TEN可能與HLA-B5901基因有關。且該藥結構中含有磺酰基，該患者對磺胺藥物過敏，因此不排除存在交叉過敏的可能性。因此建議臨床在使用醋甲唑胺時，應詢問患者藥物過敏史，條件允許的情況下，可做基因檢測。

由表3可知，甲氨蝶呤致TEN的發生例數較多，其發生機制可能為直接的細胞毒性，皮膚損傷可能與排泄延遲、解救不足有關[22]。

3.5 典型病例分析

對22例死亡病例進行分析發現，老年患者死亡率較高，可能跟自身特點及疾病特點有關。另外，藥物過敏體質患者更易發生嚴重不良事件，應關注藥物的交叉過敏反應。文獻[7]報道，1例患者有卡馬西平致TEN史，再次使用該藥4 d時發生TEN，住院治療5 d后死亡。Huang等[23]認為，橫紋肌溶解可能是卡馬西平導致TEN的潛在并發癥。文獻[24-25]報道，2例患者均有左氧氟沙星過敏史，再次使用該藥時引發TEN而死亡。1例過敏體質患者，對青霉素、磺胺類藥物、左氧氟沙星過敏，因室上性心動過速口服奎尼丁，1周后出現TEN癥狀，最后因多器官功能衰竭而死亡[26]。上述案例表明，患者在使用導致TEN藥品時，要及時告知醫生藥物過敏史情況，以避免嚴重不良反應的發生。

綜上，用藥前應詢問患者的過敏史，尤其對于高齡且伴隨其他并發癥及肝腎功能異常的患者。對于過敏體質的患者，必要時應檢測相關基因型，評估患者的危險因素，將患者用藥風險降到最低，以保證患者的用藥安全。對于TEN發生率較高的嚴重致敏藥物，應要求其藥品說明書中警示該不良反應，提示臨床在應用時重點關注。建議對患者進行SCORTEN評分預測，以評估患者預后，早期診斷、早期停藥、早期干預對TEN治療有重要作用。