我院靜脈藥物配置中心抗腫瘤藥物使用的合理性分析

孫曉利，白萬軍，鄭 穎，李 偉，劉 江（.河北醫科大學第四醫院藥學部，河北 石家莊 0500；.河北省人民醫院藥學部，河北 石家莊 05005）

抗腫瘤藥物的合理應用已成為臨床日益關注的重要問題，抗腫瘤藥物使用不當不但影響療效，還可能會使毒副作用增加，甚至危及患者生命。我院是一所以診治腫瘤為特色的大型綜合性三級甲等醫院，腫瘤患者多，抗腫瘤藥物使用占比高。基于靜脈藥物配置中心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）的工作模式，審方藥師對于不合理用藥醫囑進行全面審核，及時向臨床醫師反饋并干預，確保患者用藥安全有效。筆者對我院2019年1 - 12月抗腫瘤藥物不合理醫囑進行匯總分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫院HIS和PIVAS系統，提取我院PIVAS（本部）2019年1 - 12月配制的抗腫瘤藥物醫囑，共計157 135例。其中審核登記的不合理醫囑共計442例，占總抗腫瘤藥物醫囑的0.28%。

1.2 不合理醫囑的判定和干預方法

依據《中國藥典》（2015版）、《新編藥物學》（17版）、藥品說明書，對我院所有抗腫瘤藥物用藥醫囑的合理性進行審核與分析。經審方藥師審核后，不合理用藥醫囑修改率達99.9%。

2 結果

2.1 不合理醫囑類型分布

抗腫瘤藥物不合理醫囑情況見表1。由表1可知，溶媒量選擇不適宜位居不合理醫囑首位（44.1%）；其次為溶媒選擇不適宜（40.7%）。

表1 抗腫瘤藥物不合理醫囑類型分布Tab 1 Type distribution of unreasonable medical orders of anti-tumor drugs

2.2 溶媒選擇不適宜

溶媒選擇不適宜直接影響藥物的理化反應，改變藥物的溶解度或破壞藥物的結構，出現混濁、沉淀、變色、結晶、藥效降低或消失等現象，甚至還會產生嚴重的不良反應。溶媒選擇不適宜醫囑共計180例，不合理醫囑及原因分析見表2。

2.3 溶媒量選擇不適宜

溶媒量選擇不適宜醫囑主要表現為選擇的溶媒量過大或過小，詳見表3。

2.4 劑量選擇不適宜

抗腫瘤藥物是根據藥品說明書并結合患者體表面積或體質量來計算給藥劑量。本研究結果顯示，藥物用量異常多數情況是處方中的單位（如μg、mg、g、IU等）混淆不清，還有小數點標錯的情況，此類醫囑需要審方藥師嚴格審核。

2.5 藥物配伍

本次統計的藥物配伍問題主要是抗腫瘤藥物紫杉醇注射液、卡鉑注射液與胰島素的配伍，共計2例。

2.6 其他

一些因人為操作錯誤所致不合理醫囑也占有一定的比例。主要表現為醫囑執行時間錯誤、錄入途徑不對，醫囑重復輸入及其他不合理醫囑等。這類問題隱患較大，如醫囑執行時間錯誤或醫囑錄入不到PIVAS系統，審方藥師看不到正常醫囑，導致無法正常配置液體從而耽誤患者的用藥，還易增加不良醫療事件發生的風險。

3 討論

3.1 溶媒選擇不適宜

每種藥物都有推薦的適宜溶媒，尤其對于抗腫瘤藥物，對溶媒選擇更有特殊要求。本研究結果顯示，溶媒選擇不適宜占40.7%。同為鉑類化合物，但溶媒選擇卻不相同，如卡鉑注射液、注射用奧沙利鉑及注射用洛鉑在NS中易降解，宜選用溶媒為5%GS；注射用奈達鉑溶媒只能用NS；注射用順鉑用5%GS或NS溶解均可。而另一些藥物因輔料或劑型的不同，選用的溶媒也不相同。紫杉醇注射液溶媒可選用5%GS和NS，注射用紫杉醇脂質體只能用5%GS溶解稀釋，注射用紫杉醇（白蛋白結合型）只能用NS稀釋，酸性或堿性溶液易使蛋白質凝固變性而失效[6]。

表2 溶媒選擇不適宜醫囑分析Tab 2 Analysis of inappropriate medical orders in solvent selection

表3 溶媒量選擇不適宜醫囑分析Tab 3 Analysis of medical orders with unreasonable solvent volume

3.2 溶媒量選擇不適宜

有些藥品說明書明確規定藥物配置的濃度范圍或具體溶媒用量，要嚴格按照說明書來審核，如依托泊苷注射液規定濃度每毫升不超過0.25 mg（≤0.25 g·L-1），若濃度過大，可能出現結晶現象，導致患者用藥時出現喉痙攣、低血壓等嚴重不良反應。注射用酒石酸長春瑞濱對血管刺激性強，應快速靜脈滴注，以減輕藥物對靜脈壁的刺激及減少刺激周圍神經引起的血管損傷，因此建議其溶媒量選擇控制在125 mL以內，并于短時間內（15 ～ 20 min）靜脈輸入。紫杉醇注射液濃度宜控制在0.3 ～ 1.2 mg·mL-1，臨床采用每周給藥方案，單次劑量低于150 mg，若選擇500 mL溶媒量則濃度低于0.3 mg·mL-1，建議臨床應減少溶媒量，以免影響療效。

3.3 劑量選擇不適宜

3.3.1 給藥劑量不適宜 抗腫瘤藥物通常根據患者體表面積或體質量計算用藥的劑量范圍，尤其對于治療窗窄的藥物，給藥劑量要根據患者年齡、體質量以及肝腎功能進行調整，避免發生毒性。如注射用奧沙利鉑在單獨或聯合用藥時，一次推薦劑量為130 mg·m-2，以避免因藥物過量造成嚴重的血液學或神經系統毒性。

3.3.2 從經濟學角度計算藥物使用劑量 藥物經濟學也是審核給藥劑量的一個重要因素，如注射用甲氨蝶呤（5 mg×10支+ 5%GS 100 mL），在使用同樣劑量的情況下，建議改為（50 mg×1支+ 5%GS 100 mL），優先選擇總價較低的方案，既可降低患者的醫療成本，也能提高配置效率，還可降低因多次穿刺帶來的安全隱患。一些易引起過敏反應的藥物如紫杉醇注射液、多西他賽注射液和鹽酸多柔比星脂質體注射液，可先配置一組小劑量進行過敏試驗，在滴注過程中注意觀察患者體征，無不良反應，再將剩余藥物溶于適宜載體中繼續給藥，這就需要在開具兩組醫囑時選擇合理的劑量和規格，以免造成藥物浪費。

3.3.3 裝量容積限制 溶劑包裝容積有最大限量的要求，加入液體制劑的藥物不宜超過包裝容積最大限量。我院軟袋液體推薦加液限量如下：100 mL軟袋液體中最多加入50 mL液體；250 mL軟袋液體中最多加入80 mL液體；500 mL軟袋液體中最多加入120 mL液體，若加入過量的液體易造成軟袋壓力過大而漏液[7]。還有一些需要恒定維持體內血藥濃度的藥物如5-氟尿嘧啶和替加氟注射液等，在血液中的半衰期短，臨床上常用便攜式輸注泵恒定維持藥物在體內的血藥濃度，以5 mL·h-1速度滴定，總容積限量275 mL，這就需要準確計算載體量+藥液量不超過總容積量。

3.4 抗腫瘤藥物與胰島素的配伍

雖然本次統計的抗腫瘤藥物與胰島素配伍占比不大，但臨床實際應用中確實存在這樣的現象[8]。當腫瘤患者合并糖尿病時，臨床常在GS中直接添加胰島素，用以抵消GS載體帶來的血糖波動。有文獻[9-12]報道一些抗腫瘤藥物，如注射用吡柔比星、注射用奧沙利鉑、注射用卡鉑及注射用紫杉醇脂質體與胰島素在5%GS中配伍穩定，但是這些方法都是經驗性配伍用藥或在實驗條件下的觀察結果，而在臨床實際應用中配伍是否適當及輸液是否安全尚不能確定[13]，需要依據嚴格的實驗數據及臨床試驗來確定藥物間的配伍穩定性，以保障患者用藥安全。

3.5 不同廠家藥品說明書的不同要求

我院現有品種中不同生產廠家的同一藥物要求不盡相同，配置濃度也不同，如多西他賽：商品名稱：艾素（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）為不超過0.74 mg·mL-1，商品名稱：多帕菲（齊魯制藥有限公司）為不超過0.9 mg·mL-1。溶媒不同，如環磷酰胺：注射用環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）標明用NS 20～ 30 mL，且水溶液僅能穩定2 ～ 3 h，最好現配現用；商品名稱：安道生（德國Baxter Oncology GmbH公司）可加入林格氏溶液、NS或GS 500 mL進行輸注，溶液配制后必須在24 h內應用（貯存于8 ℃以下）。這些藥品要求不同可能和不同廠家生產工藝有關。使用劑量不同，如左亞葉酸鈣：注射用左亞葉酸鈣（山西普德藥業有限公司）給藥劑量100 mg；注射用左亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）給藥劑量為100 mg·m-2，這就使臨床在用藥劑量上易混淆。因此，建議藥品生產廠家要及時根據權威機構的研究結果和指南完善說明書，從法律層面上規范藥品的用法和用量，讓其真正對藥品使用起到指導作用[14-15]。

4 改進措施

我院PIVAS軟件具備信息追蹤，工作量統計及配置收費等功能，但是在醫囑前置審核以及與臨床醫師實時溝通等方面還存在一定的缺陷，因此需要積極推進信息化建設，利用智能化合理用藥軟件對醫囑審核進行管理，最大程度發揮對醫囑安全性控制的主動權，形成“機審”與“人審”相結合模式，提高不合理醫囑的干預成功率[16]。另外，科室內部要加強藥品新訊息的培訓，及時關注藥品說明書的修訂內容，掌握所有藥品的用法用量、注意事項、藥物相互作用和合理用藥順序，密切關注抗腫瘤藥物出現的不良反應[17-18]，確保審方藥師綜合考慮整個化療療程用藥的整體性。

綜上，醫囑審核是PIVAS工作的樞紐，需保證用藥安全、減少用藥錯誤，從而提高醫療質量。