尿NAG聯合血清β2-MG、Cys-C對多發性骨髓瘤患者腎功能損傷的預測價值

劉 芳,余艷麗,郭彩利

多發性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)是由于B淋巴細胞異常增殖引起的血液系統惡性腫瘤，早期一般無明顯癥狀，隨著病情發展可累及多個組織器官，常表現為貧血、骨痛、腎功能損傷及感染等[1]。腎功能損傷是MM患者最常見的并發癥之一，發病率為36.5%，可以促進MM的惡性發展，影響MM患者的預后[2]。目前，MM并發腎功能損傷的機制尚不清楚，臨床以糾正MM患者腎功能可逆損傷為主，以期改善腎功能損傷，延長患者生存時間[3]。

尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(n-acetyl-beta-d-glucosidase， NAG)主要存在于近曲腎小管上皮細胞，可用于早期腎小管損傷的監測[4]。血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin， β2-MG)是由淋巴細胞產生的一種低分子量蛋白，可在腎小管中被重吸收并降解為氨基酸，其水平升高可見于惡性腫瘤和腎功能損傷等[5]。血清胱抑素-C(cystatin-C， Cys-C)主要經腎小球濾過而被清除，是臨床常用的反映腎小球濾過功能的標志物[6]。既往有研究顯示，尿NAG和血清β2-MG、Cys-C等均可以反映腎功能的變化情況[7-8]，但是其在MM患者腎功能損傷中的應用價值現尚不清楚。因此，本研究探討尿NAG聯合血清β2-MG、Cys-C檢測對MM患者腎功能損傷的預測價值，以期實現MM患者腎功能損傷的早期診斷，指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年6月—2019年12月在西安交通大學第一附屬醫院就診的符合納入及排除標準的116例MM的臨床資料，根據腎功能損傷情況將其分為腎功能損傷組(45例)和腎功能正常組(71例)兩組。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合“中國MM診治指南(2015年修訂)”中MM診斷標準[9]；②符合腎功能損傷判定標準[10]：采用簡化的腎臟病膳食改良(modification of diet in renal disease， MDRD)公式計算MM患者的腎小球濾過率(glomerular filtration rate， GFR)，GFR≥90 ml/(min·1.73 m2)為腎功能正常；GFR<90 ml/(min·1.73 m2)為腎功能損傷。

排除標準：①臨床資料不完整的患者；②合并嚴重感染的患者；③合并其他組織器官惡性腫瘤的患者。

1.3研究方法 比較兩組一般資料[包括性別、年齡、臨床分型[11](IgA型、IgG型、IgD型、輕鏈型)、國際分期系統(international staging system， ISS)分期[12]和DS(Durie-Salmon)分期[13]]和實驗室指標[包括血白細胞、血小板、血紅蛋白，骨髓漿細胞比例，尿NAG，以及血清β2-MG、Cys-C、肌酐(creatinine， Cr)]，采用Logistic回歸分析對影響MM患者腎功能損傷的相關因素進行分析；采用受試者工作特征(ROC)曲線分析尿NAG聯合血清β2-MG、Cys-C對MM患者腎功能損傷的預測價值。

收集記錄兩組性別、年齡、臨床分型、ISS分期和DS分期。采集兩組空腹靜脈血3 ml應用Sysmex XE2100全自動血液分析儀檢測血白細胞、血小板、血紅蛋白。按常規無菌操作行骨髓穿刺術，使用注射器抽取兩組0.2 ml紅色骨髓，進行骨髓涂片，采用瑞特染色，測定骨髓漿細胞比例。收集兩組清潔中段尿液，離心10 min(2500 r/min)，應用生化分析儀(美國雅培c8000)檢測尿NAG水平。采集兩組空腹靜脈血3 ml，離心10 min(3500 r/min)，取血清，應用生化分析儀(美國雅培c8000)檢測血清β2-MG、Cys-C和Cr。

2 結果

2.1兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、臨床分型和DS分期比較差異無統計學意義(P>0.05)；腎功能損傷組ISS分期高于腎功能正常組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

2.2兩組實驗室指標比較 兩組血白細胞、血小板和骨髓漿細胞比例比較差異無統計學意義(P>0.05)；腎功能損傷組血紅蛋白低于腎功能正常組，尿NAG及血清β2-MG、Cys-C、Cr高于腎功能正常組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表2。

2.3影響MM患者腎功能損傷相關因素多因素Logistic回歸分析 首先進行變量賦值，腎功能正常組=0，腎功能損傷組=1；ISS分期Ⅰ或Ⅱ期=0，Ⅲ期=1；血紅蛋白≥90 g/L=0，<90 g/L=1；尿NAG<2.37 U/mmol=0，≥2.37 U/mmol=1；血清β2-MG<6.3 mg/L=0，≥6.3 mg/L=1；Cys-C<0.98 mg/L=0，≥0.98 mg/L=1；Cr<135 μmol/L=0，≥135 μmol/L=1。多因素Logistic回歸分析結果顯示，ISS分期Ⅲ期、尿NAG≥2.37 U/mmol及血清β2-MG≥6.3 mg/L、Cys-C≥0.98 mg/L、Cr≥135 μmol/L為MM患者腎功能損傷的危險因素(P<0.05)，見表3。

2.4尿NAG和血清β2-MG、Cys-C對MM患者腎功能損傷預測價值 ROC曲線分析結果顯示，尿NAG和血清β2-MG、Cys-C、Cr預測MM患者腎功能損傷的曲線下面積(AUC)依次為0.812(95%CI:0.727，0.896,P<0.001)、0.808(95%CI:0.725，0.892,P<0.001)、0.813(95%CI:0.733，0.892,P<0.001)和0.745(95%CI:0.649，0.841,P<0.001)；尿NAG聯合血清β2-MG、Cys-C預測MM患者腎功能損傷的AUC為0.894(95%CI: 0.822，0.966,P<0.001)，見圖1、2。

表1 伴或不伴腎功能損傷多發性骨髓瘤兩組一般資料比較[例(%)]

表2 伴或不伴腎功能損傷多發性骨髓瘤兩組實驗室指標比較

表3 影響多發性骨髓瘤患者腎功能損傷相關因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

MM是漿細胞惡性增殖性疾病，可以產生大量的免疫球蛋白和游離輕鏈，加重腎組織的負擔，引起腎功能損傷，其中以管型腎病、淀粉樣變和輕鏈沉積最為常見[14-15]。腎功能損傷是MM患者最常見的并發癥之一，包括可逆損傷和不可逆損傷，發病率30%～40%，臨床常表現為腎功能不全、血Cr升高、蛋白尿和水腫等[16]。探討影響MM患者腎功能損傷的相關因素，評估MM患者的腎功能，及時開展相關的預防治療措施，逆轉MM患者的腎功能損傷對MM患者的預后具有重要意義[17-18]。本研究分析影響MM患者腎功能損傷的相關因素，多因素Logistic回歸分析結果顯示，ISS分期Ⅲ期、尿NAG≥2.37 U/mmol及血清β2-MG≥6.3 mg/L、Cys-C≥0.98 mg/L、Cr≥135 μmoL/L為MM患者腎功能損傷的危險因素。ISS分期為國際上通用的MM分期系統，可以反映MM的病情發展，評估患者預后[19]。本研究結果提示MM患者的腎功能損傷與病情發展有關，臨床需重點關注ISS Ⅲ期MM患者的腎功能變化，做好早期防治措施。

圖1 尿NAG和血清β2-MG、Cys-C、Cr對多發性骨髓瘤患者腎功能損傷預測價值的受試者工作特征曲線

圖2 尿NAG聯合血清β2-MG、Cys-C對多發性骨髓瘤患者腎功能損傷預測價值的受試者工作特征曲線

尿NAG是近曲小管上皮細胞溶酶體內的酸性水解酶，在生理狀態下，不能通過腎小球濾膜，只有當近曲小管上皮細胞損傷時，NAG被釋放入尿液中，引起尿NAG水平明顯升高，可以特異性反映腎小管的損傷程度[20]。血清β2-MG主要由淋巴細胞產生，可以反映腫瘤負荷和GFR之間的平衡，還可以反映機體的免疫功能和細胞增殖情況等，是MM患者ISS和DS分期的重要依據，也是反映MM患者預后的重要指標之一[21-22]。劉萌萌等[23]研究顯示，血清β2-MG與MM患者的腎功能損傷密切相關。本研究結果顯示腎功能損傷組血清β2-MG高于腎功能正常組，差異有統計學意義，與上述研究結果基本一致，證實血清β2-MG水平與MM患者腎功能損傷相關。MM患者產生大量的免疫球蛋白和游離輕鏈加重了腎臟的負擔，導致GFR下降，使得血清β2-MG水平升高，升高的血清β2-MG又可進一步加重腎功能損傷。提示臨床可根據血清β2-MG水平來評估MM患者的腎功能。Cys-C為溶酶體半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族成員，在血液中較穩定，主要經腎小球濾過清除，其水平升高可以反映腎小球濾過功能障礙[24]。王瑩和韓穎明[25]研究顯示，尿NAG和血清Cys-C等均可以反映MM患者早期腎功能損傷。本研究結果顯示，腎功能損傷組尿NAG及血清β2-MG、Cys-C高于腎功能正常組，差異有統計學意義，與上述研究結果基本一致。提示臨床有望通過檢測尿NAG和血清β2-MG、Cys-C預測MM患者腎功能損傷

本研究ROC曲線分析結果顯示，尿NAG和血清β2-MG、Cys-C、Cr預測MM患者腎功能損傷的AUC依次為0.812、0.808、0.813和0.745；尿NAG聯合血清β2-MG、Cys-C預測MM患者腎功能損傷的AUC為0.894。說明尿NAG和血清β2-MG、Cys-C、Cr均對MM患者腎功能損傷有一定預測價值，其中尿NAG和血清β2-MG、Cys-C三者對MM患者腎功能損傷的預測價值相當，高于Cr，尿NAG聯合血清β2-MG、Cys-C預測MM患者腎功能損傷的價值高于其單獨預測。提示臨床可聯合檢測尿NAG和血清β2-MG、Cys-C提高MM患者腎功能損傷的早期檢出率，以及早采取相關治療措施，逆轉MM患者腎功能損傷，改善預后。

綜上所述，ISS分期Ⅲ期、尿NAG≥2.37 U/mmol及血清β2-MG≥6.3 mg/L、Cys-C≥0.98 mg/L、Cr≥135 μmoL/L為MM患者腎功能損傷的危險因素，且尿NAG和血清β2-MG、Cys-C均對MM患者的腎功能損傷有一定預測價值，三者聯合檢測可以顯著提高對腎功能損傷的預測價值。本研究不足之處在于樣本數量較少，可能會使結果有一定誤差，但本研究仍為MM患者腎功能損傷的預測提供了理論依據。