伽瑪刀治療伴或不伴微血管壓迫原發性三叉神經痛的效果觀察

劉艷寧，郭洪均，喬 民，張衛寧，曾維俊，張立釗，張月爽

三叉神經痛由法國Nicolas Andri于1756年最早提出，是指局限在三叉神經支配區域的一種劇烈疼痛，常常突發、突止，呈短暫性、陣發性、反復性特點[1]。三叉神經痛依據病因不同，可分為原發性三叉神經痛(primary trigeminal neuralgia, PTN)和繼發性三叉神經痛[2]。有關PTN的致病機制現說法各不相同，其中微血管壓迫學說被廣為認同，基于此學說針對PTN的治療方式分為阻斷感覺傳入和去除誘因2類：三叉神經感覺根切斷術、射頻消融術及局部封閉術等的治療原理是阻斷三叉神經感覺傳入，臨床上應用較廣；三叉神經微血管減壓術的治療原理是去除誘因，療效確切[3]。上述治療方式治療PTN雖有一定效果，但也有其不足，如創傷大、容易復發及并發癥多等。1971年Leksell運用伽瑪刀治療PTN取得成功，為神經科醫生開辟了新的思路，發展至今，運用伽瑪刀治療PTN已日臻成熟[4]。伽瑪刀治療PTN創傷小、并發癥少，且花費較低，并可以進行反復多次治療，適合各種類型PTN患者。有研究表明，傳遞痛覺的重要物質是β-內啡肽和P物質(SP)，其表達水平可以反映PTN患者的疼痛程度[5]。現臨床醫生常首選開顱微血管減壓術(microvascula decompression， MVD)治療有明確微血管壓迫的PTN患者，無微血管壓迫的PTN患者則不適合此種術式，故而常首選伽馬刀治療。本研究收集中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八〇(白求恩國際和平)醫院收治經伽瑪刀治療的伴或不伴微血管壓迫PTN患者的臨床資料并進行對比分析，以期為伴或不伴微血管壓迫PTN臨床治療提供理論支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月—2017年12月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八〇(白求恩國際和平)醫院收治的符合納入及排除標準的經頭部伽瑪刀治療并隨訪達到12個月的PTN 158例作為研究對象。根據MRI檢查結果將其分為伴微血管壓迫的觀察組(83例)和不伴微血管壓迫的對照組(75例)。觀察組男52例，女31例；年齡34～72(60.24±12.32)歲；病程1～5(3.35±1.25)年。疼痛部位：左側39例，右側44例；疼痛區域：三叉神經第Ⅰ支疼痛2例，第Ⅱ支疼痛6例，第Ⅲ支疼痛17例，第Ⅰ支聯合第Ⅱ支疼痛6例，第Ⅱ支聯合第Ⅲ支疼痛47例，第Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ支均疼痛5例。對照組男47例，女28例；年齡29～74(61.65±11.67)歲；病程1～6(3.78±1.46)年。疼痛部位：左側35例，右側40例；疼痛區域：三叉神經第Ⅰ支疼痛4例，第Ⅱ支疼痛8例，第Ⅲ支疼痛18例，第Ⅰ支聯合第Ⅱ支疼痛5例，第Ⅱ支聯合第Ⅲ支疼痛34例，第Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ支均疼痛6例。兩組性別、年齡、病程、疼痛部位及疼痛區域比較差異均無統計學意義(χ2=0.272，P=0.78；t=0.336,P=0.68；t=0.298，P=0.71；χ2=0.422，P=0.59；χ2=0.487，P=0.53)，具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合PTN診斷標準[6]。②經卡馬西平治療且效果減退、疼痛復發。③未曾應用局部封閉、射頻消融及三叉神經根部分切斷術等其他有創治療方式。④隨訪時間達12個月。⑤患者和(或)其家屬對本研究知情同意且簽署知情同意書。排除標準：①繼發性三叉神經痛。②未曾接受卡馬西平治療。③既往曾應用局部封閉、射頻消融及三叉神經根部分切斷術等其他有創治療方式。④隨訪時間不足12個月和失訪。

1.3伽瑪刀治療 所有患者頭部定位架安裝完畢后，采用美國GE Signa HDXT 1.5 T MRI掃描，在常規T1、T2序列外，加用3D-TOF-SPGR序列，以2.0 mm層厚進行薄層掃描，黑色低信號為腦脊液，灰色等信號為神經，白色高信號為小血管內快速流動的血液。伽瑪刀使用Leksell C型并配備4 mm準直器，定位架安裝時以橋腦作為假想中心，耳垂最低點與基底環保持水平。共設計1個靶區，2個靶點，均位于三叉神經半月結和橋腦之間，并與三叉神經走行方向吻合。以量-體積-直方圖核定治療劑量，給予50%等劑量曲線，控制中心劑量為80 Gy左右，控制橋腦邊緣劑量為13 Gy左右。治療結束后常規應用脫水降顱壓藥物。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療前和治療后12個月疼痛程度和血清β-內啡肽、SP水平，治療后12個月疼痛治愈率、疼痛治療有效率、血清β-內啡肽升高率、血清SP下降率，以及治療后并發癥發生率。采用視覺模擬評分法(VAS)[7]對疼痛程度進行評估：0分表示無疼痛，1～5分表示輕微疼痛，5～7分表示中度疼痛，7～10分表示嚴重疼痛，10分表示劇烈疼痛。應用Alpert等[8]提供的BNI(barrow neurolongical institute) 疼痛分級評估三叉神經痛疼痛治療效果：Ⅰ級為疼痛完全消失，Ⅱ級為疼痛緩解程度高于90%，Ⅲ級為疼痛緩解程度75%～90%，Ⅳ級為疼痛緩解程度50%～75%，V級為疼痛緩解程度低于50%；其中Ⅰ級為治愈，Ⅰ級+Ⅱ級+Ⅲ級+Ⅳ級為有效。兩組均于治療前及治療后12個月采集空腹靜脈血3 ml，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清β-內啡肽和SP水平，并計算兩組治療后12個月血清β-內啡肽升高率及血清SP下降率：治療后12個月β-內啡肽升高率=(治療后12個月β-內啡肽水平-治療前β-內啡肽水平)/治療前β-內啡肽水平×100%；治療后12個月SP下降率=(治療前SP水平-治療后12個月SP水平)/治療前SP水平×100%[9]。治療后并發癥包括出現面部痛溫覺減退及感覺異常(灼燒感、蟻爬感及面部麻木)。

2 結果

2.1疼痛程度、疼痛治愈率及疼痛治療有效率比較 治療前及治療后12個月，兩組VAS評分比較差異均無統計學意義(t=0.375，P=0.76；t=0.353，P=0.79)。治療后12個月，兩組VAS評分均較治療前降低，差異有統計學意義(觀察組：t=2.323，P=0.01；對照組：t=2.487，P=0.01)。治療后12個月，觀察組疼痛治愈率為41.0%(34/83)，疼痛治療有效率為90.4%(75/83)；對照組疼痛治愈率為38.7%(29/75)，疼痛治療有效率為92.0%(69/75)。治療后12個月，兩組疼痛治愈率和疼痛治療有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.564，P=0.54；χ2=0.413，P=0.72)。見表1。

表1 伽瑪刀治療伴或不伴微血管壓迫的原發性三叉神經痛兩組治療前后VAS評分及治療后12個月BNI疼痛分級情況比較

2.2血清β-內啡肽、SP水平和血清β-內啡肽升高率、血清SP下降率比較 治療前及治療后12個月，兩組血清β-內啡肽和SP水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后12個月，兩組血清β-內啡肽水平均較治療前升高，血清SP水平均較治療前降低，差異有統計學意義(觀察組：t=5.365、P<0.01，t=3.765、P=0.01；對照組t=6.474、P<0.01，t=3.537、P=0.01)。見表2。治療后12個月，觀察組血清β-內啡肽升高率和血清SP下降率分別為60.1%和27.5%，對照組血清β-內啡肽升高率和血清SP下降率分別為55.4%和26.4%。治療后12個月，兩組血清β-內啡肽升高率和血清SP下降率比較差異均無統計學意義(χ2=0.546，P=0.72; χ2=0.564，P=0.69)。

表2 伽瑪刀治療伴或不伴微血管壓迫的原發性三叉神經痛兩組治療前后血清β-內啡肽和P物質水平比較

2.3并發癥發生率比較 治療后，觀察組出現痛溫覺減退4例，感覺異常5例(包括燒灼感1例，蟻爬感和面部麻木各2例)，并發癥發生率為10.8%(9/83)；對照組出現痛溫覺減退3例，感覺異常4例(包括燒灼感2例，蟻爬感和面部麻木各1例)，并發癥發生率為9.3%(7/75)，兩組并發癥發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.593，P=0.62)。治療后，觀察組出現并發癥9例，應用神經營養藥物治療后12個月，6例完全恢復，3例不同程度減輕；對照組出現并發癥7例，應用神經營養藥物治療后12個月，5例完全恢復，2例不同程度減輕。

3 討論

Nicolas Andri最早定義PTN，是指三叉神經所支配的顏面部區域出現劇烈疼痛，被患者描述為“刀割樣、電擊樣、撕裂樣”疼痛，呈現間斷發作、反復發作、突發突止的特性[10]。三叉神經第Ⅱ支和第Ⅲ支出現疼痛的概率較第Ⅰ支高，部分患者會出現多個束支混合性疼痛。PTN往往隨年齡增大發病率升高，一般40歲以后較為常見，據統計其發病率為8/10萬人，不存在明顯家族遺傳傾向[11]。本研究入選患者發病年齡分布于29～74歲，平均發病年齡在60歲左右，與之相符。

現臨床上關于PTN的致病機制存在多種學說，有學說認為三叉神經根受到微小血管的壓迫是其致病原因，由于三叉神經根受到持續跳動小血管的刺激，當刺激不斷疊加，達到一定閾值時便產生了疼痛；另有學說認為PTN是由于三叉神經的神經根脫髓鞘所致，這導致了異常的傳導信號出現，當異常信號傳遞至三叉神經核時，大腦便會產生痛感[12]。除了以上兩種學說外，顱底血管病變學說、過敏反應學說及局限性腦梗死學說等也各有其理論依據。

臨床上PTN的治療方法有很多，常用的有開顱MVD、三叉神經感覺根切斷術、伽瑪刀放射治療、周圍神經阻滯術、射頻消融術、西藥治療、針灸及中藥治療等[13]，但治療效果確切，并發癥在可接受范圍內的主要有MVD和伽瑪刀放射治療。 長期以來，存在微血管壓迫的PTN患者，如身體情況許可，大多首選MVD，這是唯一針對病因的治療方式，效果良好，疼痛緩解率85%～99%[14]。MVD缺點在于是一種侵襲性手術，存在一定手術并發癥，如面部麻木、聽力喪失、面癱、復視、腦脊液漏、腦膜炎及傷口感染等，發生率在3%～10%，嚴重者可能發生腦干損傷及小腦梗死等并發癥[15]。此外，許多老年人基礎疾病多，器官功能已衰退，手術中過度的牽拉容易損傷腦組織，影響手術效果[16]。對于神經根存在血管壓迫，但MVD實施困難的PTN患者，則首先選擇伽瑪刀進行治療。有學者報道三叉神經根存在粗大基底動脈壓迫的PTN 29例，手術困難，直接應用伽瑪刀治療，有效率在0.5年后為93.1%，1年后為79.3%，2年后為75.7%，并且治療10余年后仍能保持良好的止疼效果[17]。

三叉神經根無微血管壓迫PTN患者，則無法實施MVD治療，伽瑪刀一般作為首選治療。伽瑪刀治療PTN無須開顱，效果確切，不良反應少，有效率達93%[18]。首次伽瑪刀治療后復發的PTN患者依然可進行第2次伽瑪刀治療，甚至第3次治療依然有效。伽瑪刀對于身體狀態差、難以耐受手術以及老年PTN患者尤為適合，治療后患者當日即可出院，無痛苦，缺點為輻射具有延遲效應，治療后需要數周才能起效。有研究表明，伽瑪刀最短0.5個月起效，最長17個月起效，平均6.2個月起效[19]。伽馬刀治療PTN主要并發癥為面部麻木、面部感覺異常及神經營養性角膜病等[20]。

謝富堂和許建新[21]研究發現，三叉神經根與毗鄰血管的不同解剖關系不影響伽瑪刀的治療效果；Shaya等[22]研究認為，MRI檢查顯示有血管對三叉神經根壓迫的PTN患者伽瑪刀治療效果與無微血管壓迫的PTN患者相當；方俊杰等[23]總結32例PTN伽瑪刀治療效果，結果發現有異常微血管壓迫三叉神經根部組與無微血管壓迫組平均起效時間、有效率、復發率、復發時間及并發癥發生率比較差異無統計學意義。本研究結果顯示，治療后12個月，兩組疼痛治愈率、疼痛治療有效率及血清β-內啡肽升高率、血清SP下降率比較差異均無統計學意義。說明對于三叉神經根存在微血管壓迫的PTN患者，伽瑪刀治療依然能取得滿意效果。

伽瑪刀治療時機應選在患者診斷為PTN后3年內進行，與發病3年以上PTN患者相比，治療效果好、起效時間快、疼痛緩解時間長、停用藥物時間長[24]。伽瑪刀治療PTN的效果與靶點數量、靶點位置、靶區范圍和劑量大小有關。目前，公認的伽瑪刀治療方案是以三叉神經根為照射區域，在半月結與腦橋之間，選擇兩個靶點[25]，因為雙靶點增加了照射范圍，同時腦橋受到的放射副損傷降低，故治療效果確切，且治療后面部感覺異常等并發癥少。

本研究共納入158例PTN，采用伽馬刀治療后12個月隨訪，治療效果良好，創傷小、風險少，且恢復周期短，故其作為治療PTN的首選方法已經越來越被接受。對于三叉神經根存在責任血管壓迫的PTN患者，應當首選何種治療方式，目前仍無定論。國際放射外科協會 (international radio surgery association, IRSA)指南指出有明確責任血管壓迫三叉神經根的PTN患者，如果其身體情況良好，年齡低于65歲，開顱MVD應當優先選用，術后復發時可應用頭部伽瑪刀二次治療；對于身體狀況差、存在手術禁忌或年齡>65歲的PTN患者，伽瑪刀治療應當優先選用[26]。但本研究結果顯示，治療后12個月，兩組疼痛治愈率和疼痛治療有效率比較差異無統計學意義。說明三叉神經根有微血管壓迫的PTN患者，伽瑪刀治療依然能取得滿意效果，分析其機制可能為：①伽瑪射線破壞了三叉神經的痛覺神經軸突，使痛覺傳導受到抑制；②伽瑪射線破壞了三叉神經根部的異常組織結構，使偽突觸減少，異常信號產生減弱；③伽瑪射線使責任血管發生萎縮、閉塞，減少了血管跳動對神經根產生的刺激。

總之，對于PTN患者，無論MRI影像是否顯示三叉神經根存在微血管壓迫，伽瑪刀均可作為首選治療方案，療效滿意、創傷小、適用范圍廣、花費低、并發癥少，正受到越來越多神經外科醫師青睞。