ETFDH基因雜合突變的脂質沉積性肌病1例

劉榮榮，劉功祿，馬黎

（1.紹興第二醫院 神經內科，浙江 紹興 312000；2.浙江大學醫學院附屬第二醫院 神經內科，浙江 杭州 310000）

脂質沉積性肌?。╨ipid storage myopathy，LSM）是由于脂肪代謝過程中多種酶的功能缺陷或肉堿缺乏，影響了肌纖維內的脂肪酸代謝，導致異常增多的脂滴在肌纖維內堆積而引起一組疾病。筆者報告1例基因檢測結果為ETFDH基因雜合突變的LSM，旨在提高對該病的認識與診治水平，提高對該病分子遺傳學的認識。

1 病例資料

1.1 現病史 患者，男，47歲，因“雙下肢無力2年余”入院?；颊?年余前無明顯誘因下出現雙下肢無力，行走時疲勞感明顯，上樓梯時明顯困難，蹲下起立困難，伴抬頭無力，伴咬合力弱，無雙上肢無力，無肢體麻木，2年來癥狀逐漸加重。于2019年2月18日入院。既往高血壓病史2年，服藥控制，血壓控制不詳。個人史：有吸煙習慣，吸卷煙，每天20支，已吸20年，未戒。既往史、婚育史、家族史無殊。

1.2 診治過程 體格檢查：內科系統無明顯異常。神經系統：頸肌肌力 III級，胸鎖乳突肌、咬肌肌力IV級，雙側三角肌、肱二頭肌肌力V-級，對掌肌、分指肌肌力V級，髂腰肌肌力III級，股四頭肌肌力IV級，脛前肌、腓腸肌肌力V-級，全身肌容積正常，四肢肌張力減低，感覺無異常，腹壁反射正常，雙側肱二、三頭肌腱反射、橈骨膜反射（+），雙側膝腱反射、跟腱反射（+），雙側巴氏征（-）。生化檢測示：肌酸激酶（creatine kinase，CK）為393 U/L，CK-MB 為37 U/L，乳酸脫氫酶為364 U/L，均高于正常值。腫瘤標志物檢測：鱗狀細胞癌抗原為1.62 ng/mL，高于正常值，其他血液學檢查未見明顯異常。大腿MRI：可見大腿后群?。ò腚旒　肽ぜ?、股二頭?。?、臀大肌長T2、短T1，T2WI抑脂后信號減低（見圖1）。肌電圖示：肌源性損害與神經源性損害并存，神經源性損害表現為雙下肢感覺波幅下降?；驒z測：抽取患者外周靜脈血，送廣州歐蒙醫學檢驗實驗室行遺傳性神經肌肉疾病相關基因檢測；檢驗結果為陰性，附Sanger測序，ETFDH基因1395T＞G雜合突變（見圖2）。

結合以上病史、體格檢查及輔助檢查，診斷考慮肌?。ㄒ纱x性肌?。ㄗh上級醫院就診，完善肌肉病理等檢查以進一步明確病情。

患者于2019年5月22日至2019年5月28日在浙江大學醫學院附屬第二醫院神經內科住院治療。入院診斷：肌無力待查。肌肉活檢：取材左側腓腸肌，光學顯微鏡下觀察。肌肉病理結果見圖3，符合LSM改變，明確診斷為LSM。給予維生素B2片20 mg tid口服治療，1周后癥狀明顯好轉。1個月后隨診，患者基本恢復正常。

2 討論

目前LSM的病因主要包括多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏（multiple acyl-CoAdehydrogenase deficiency，MADD）、原發性肉堿缺乏、中性脂肪沉積癥伴魚鱗病和中性脂肪沉積癥伴肌病[1]。MADD分為新生兒型和晚發型，我國最常見的LSM為晚發型MADD[2]。晚發型患者主要表現為肌肉無力和運動不耐受，肌肉病理多呈現典型的LSM改變。

MADD臨床主要表現為青少年晚期或成年起病，臨床表現異質性很大，表現為肌無力和運動不耐受，多有明顯的頸肌無力和阻嚼肌受累。本病例以雙下肢近端無力為主，伴有明顯的頸肌和咀嚼肌無力?；颊哐綜K輕度或中度升高，發作期尿有機酸異常增多，血?；鈮A分析顯示中長鏈?；鈮A明顯增高。本例患者初次就診時血生化提示CK輕度升高，以后的數次復查示CK輕度升高或正常，因條件限制，未做尿有機酸及血酰基肉堿檢驗。LSM患者肌肉MRI可見肌肉萎縮及脂肪沉積，研究表明晚發型MADD患者的大腿后肌群及臀肌的脂肪浸潤最為顯著，較大腿中間肌群和大腿前肌群脂肪浸潤評分明顯增高[3]。本例患者大腿肌肉MRI示臀大肌、大腿后群肌肉可見短T1，長T2信號，提示臀大肌及大腿后群肌脂肪沉積，T2WI抑脂后可見肌肉輕度水腫。神經電生理檢查可見單獨的神經源性損害、單獨的肌源性損害、肌源性損害伴有神經源性損害，有學者認為周圍神經受累的機制為脂質累及雪旺細 胞[4]，并且經神經活檢證實[5]。本例患者電生理示肌源性損害合并神經源性損害。病理染色見大量脂滴在肌纖維內沉積，以I型纖維為主。HE染色可見大量空泡樣改變肌纖維，空泡在油紅O染色被脂滴填充。遺傳學方面，目前發現中國人群中的MADD導致的LSM均為ETFDH突變引起，69%為復合雜合突變，33%為純合子突變，另有10%為單一雜合突變[2]。ETFDH基因編碼電子轉運黃素蛋白脫氫酶（ETF：QO蛋白），基因突變導致編碼的ETF：QO蛋白異常，使得多種脫氫反應受損，導致肌纖維內積聚大量無法代謝的脂滴。

圖1 LSM患者大腿MRI圖像

圖2 Sanger位點驗證（ETFDH基因1395T＞G雜合突變）

圖3 肌肉病理結果

對于ETFDH突變引起的MADD，核黃素的治療是有效的，由于核黃素為FAD的前體物質，當補充核黃素時可增加線粒體內FAD濃度，從而促進ETF：QO蛋白與FAD結合。單用核黃素治療（30～120 mg/d），1～2周后臨床癥狀開始改善，4～6周后肌力明顯恢復，1～3個月后多數患者體力完全恢復正常[6]。

本病例ETFDH基因NM_004453.3：c.1395T＞G（p.Y465*）為雜合突變，該基因為常染色體隱性遺傳，通常雜合突變不致病。對于ETFDH基因突變導致的LSM，核黃素治療可取得良好效果。由于該患者對核黃素治療效果明顯，考慮ETFDH基因復雜雜合突變為該患者的致病原因。筆者懷疑該基因另一條等位基因可能存在片段缺失或因為測序深度有限等原因，未發現另外一條等位基因的突變位點。c.1395T＞G（p.Tyr465*）為無義突變，引起肽鏈合成提前終止。WANG等[7]報道1例MADD編號為53的患者僅檢出c.1395T＞G（p.Tyr465*）雜合變異，實驗表明，該患者的ETFDH蛋白的含量顯著降低。WEN等[8]對19例LSM患者研究中發現，17例患者考慮為MADD，其中有2例患者攜帶該位點的復合雜合變異。

綜上，該病例在臨床特點、生化、影像特點、神經電生理、病理、分子、治療上均符合LSM最常見的分型晚發型MADD的特點，雖然基因檢測結果為ETFDH基因雜合突變，我們考慮ETFDH基因復雜雜合突變可能為該患者的致病原因。