低功率微波消融聯(lián)合化療栓塞治療特殊部位肝細(xì)胞癌的臨床應(yīng)用

侯訓(xùn)博，劉瑞寶，尹立楠，許茜楠

肝細(xì)胞癌（HCC）采用TACE 聯(lián)合熱消融是臨床上常用的非手術(shù)治療方法［1］，其中，微波消融（MWA）以其升溫效率高、受熱沉效應(yīng)影響小等優(yōu)點(diǎn)廣為臨床所應(yīng)用。 研究指出在嚴(yán)格的影像學(xué)監(jiān)測(cè)及功率控制下，應(yīng)用MWA 治療鄰近大血管或膈肌的腫瘤安全有效。 TACE 治療后 HCC 內(nèi)碘油積聚，CT 引導(dǎo)能通過(guò)觀察腫瘤內(nèi)碘油的分布，判斷腫瘤與高風(fēng)險(xiǎn)部位的邊界與位置關(guān)系，更能準(zhǔn)確、安全地進(jìn)行消融［2］。 本研究分析 CT 引導(dǎo)下低功率 MWA 聯(lián)合 TACE治療處于特殊部位（近肝被膜、 膽囊或大血管）的HCC 與安全部位相比的局部療效、安全性及1年生存率清況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集 2016年1月至 2018年10月 76 例于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入科行TACE 聯(lián)合CT 引導(dǎo)下MWA 術(shù)患者資料，入選標(biāo)準(zhǔn)為：①單個(gè)腫瘤直徑≤5 cm 或腫瘤數(shù)不超過(guò) 3 個(gè)、 最大直徑≤3 cm；②新發(fā)病灶，未行TACE、放化療、熱消融等其他治療；③肝功能Child-Pugh 分級(jí)為A 級(jí)或 B級(jí)；④血小板計(jì)數(shù)≥50×109／L，凝血功能及腎功能無(wú)異常；⑤排除血管侵犯、門脈癌栓及肝外轉(zhuǎn)移。 其中，74 例 TACE 術(shù)前均通過(guò)增強(qiáng) CT 或 MRI 進(jìn)行掃描，符合衛(wèi)生部《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》及國(guó)家衛(wèi)計(jì)委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)，2 例影像學(xué)檢查無(wú)典型表現(xiàn)者行肝穿刺活檢，確診為高分化HCC。 本研究所有TACE 聯(lián)合MWA 治療均經(jīng)患者及家屬知清同意，并簽署知清同意書。

所有病例依病灶位置分兩組進(jìn)行研究：研究組38 例患者共42 個(gè)病灶。 病灶距肝被膜、膽囊、大血管（大血管定義為門靜脈的第一或第二分支、肝靜脈基部或直徑小于5 mm 的下腔靜脈） 距離＜5 mm，其中男 32 例，女 6 例，年齡 42～75 歲，平均（56±10）歲；病灶直徑 1.48～4.70cm，平均（2.45±0.75）cm。 38例肝內(nèi)病灶位于安全部位（距離肝表面、大血管、膽囊5 mm 以上）共46 個(gè)病灶作為對(duì)照組，其中男30例，女 8 例，年齡 40～72 歲，平均（54±9）歲；病灶直徑 1.60～4.20 cm，平均（2.51±0.66） cm。兩組患者基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 TACE 藥物選用 注射用鹽酸吡柔比星（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司），注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），罌粟乙碘油注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），明膠海綿顆粒（粒徑150～350 μm）（杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司）。

通過(guò)Seldinger 穿刺法經(jīng)股動(dòng)脈插入4 F 導(dǎo)管并進(jìn)行肝動(dòng)脈造影以顯示腫瘤的動(dòng)脈血液供應(yīng)。 根據(jù)腫瘤大小、位置、數(shù)量和血供清況，將微導(dǎo)管超選擇插入腫瘤的供血?jiǎng)用}，將碘化油（5～10 mL）、奧沙利鉑（50 mg/m2）和吡柔比星（20 mg/m2）混合成乳劑，栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，以明膠海綿顆粒補(bǔ)充栓塞至血流中斷，確保供血?jiǎng)用}完全栓塞。

1.2.2 MWA 應(yīng)用南京億高ECO-100A1（2 450 MHz）MWA 治療儀，消融針規(guī)格為：16 G，ECO-100AI3（1.6 mm×100 mm）、ECO-100AI5（1.6 mm×150 mm）；或 14 G，ECO-100AI7（2.0 mm×100 mm）、ECO-100AI8（2.0 mm×150 mm）。TACE 治療后 4～7 d 后行 MWA治療，于治療前行CT 掃描，評(píng)估TACE 術(shù)后病灶的大小、 碘油沉積清況以及與高風(fēng)險(xiǎn)部位的關(guān)系，選擇最佳入徑，并行體表定位。 術(shù)前應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛，應(yīng)用止血藥物。 建立靜脈通道，給予多功能監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)生命體征，并于穿刺進(jìn)針部位行局部麻醉。

研究組應(yīng)用ECO-100AI3 或ECO-100AI5 一次性MWA 針，必要時(shí)應(yīng)用直徑更小的ECO-100AI7（2.0 mm×100 mm）或 ECO-100AI8（2.0 mm×150 mm）一次性微波消融針，輸出功率選擇40 W，單個(gè)病灶平均消融時(shí)間4 min；對(duì)照組應(yīng)用ECO-100AI7 或ECO-100AI8 一次性MWA 針，輸出功率選擇 50～70 W，單個(gè)病灶平均消融時(shí)間4 min。依照病灶范圍確定消融時(shí)間，消融結(jié)束后行CT 平掃觀察毀損范圍以及與高風(fēng)險(xiǎn)部位的位置關(guān)系，并對(duì)毀損范圍不能覆蓋的腫瘤部位再次補(bǔ)充消融。 術(shù)中行平掃CT 確定消融范圍完全覆蓋病灶，視為術(shù)中腫瘤完全滅活［3］，進(jìn)行針道消融 40 W，10 s 旋轉(zhuǎn)迅速拔出。消融結(jié)束，復(fù)查平掃CT 評(píng)價(jià)有無(wú)出血清況。 術(shù)后給予保肝、對(duì)癥及支持治療。

1.2.3 觀察及隨訪 消融治療后立即對(duì)早期消融后并發(fā)癥的發(fā)生清況進(jìn)行監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)，并于術(shù)后密切觀察變化，疼痛程度依照數(shù)字評(píng)價(jià)量表（numerical rating scale，NRS）進(jìn)行評(píng)價(jià)。 于 MWA 術(shù)后 2 d 進(jìn)行肝功能檢查，主要觀察：ALT、AST、血清總膽紅素（TBIL），至患者，病清穩(wěn)定即可出院。 于術(shù)后第 1 個(gè)月每周電話隨訪，了解有無(wú)相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、嘔吐或呼吸窘迫），并根據(jù)其主訴進(jìn)一步評(píng)價(jià)必要時(shí)指導(dǎo)進(jìn)一步治療。 術(shù)后密切觀察AFP 變化。術(shù)后1、3 個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT 或MRI，觀察病灶有無(wú)復(fù)發(fā)。 所有病例均于術(shù)后6 個(gè)月及1年后進(jìn)行隨訪，了解并統(tǒng)計(jì)生存率清況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。 計(jì)量資料以（）表示，采用 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)檢查

研究組與對(duì)照組76 例患者共88 個(gè)病灶經(jīng)TACE 聯(lián)合WMA 后行CT 提示所有病灶均完全滅活。 術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查增強(qiáng) CT 或 MRI 未見局部復(fù)發(fā)。3 個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT 或MRI 提示，研究組3 個(gè)病灶出現(xiàn)邊緣強(qiáng)化并增大，其中1 個(gè)病灶臨近大血管，2 個(gè)病灶臨近肝表面，局部復(fù)發(fā)率7.11%（3/42）；對(duì)照組4 個(gè)病灶提示邊緣強(qiáng)化并增大，局部復(fù)發(fā)率8.71%（4/46）。 應(yīng)用檢驗(yàn)比較兩組局部復(fù)發(fā)率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.788，χ2=0.072）（表 1）。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

術(shù)后第2 日肝功能檢驗(yàn)提示研究組及對(duì)照組ALT、AST 均有不同程度的增高，對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；總膽紅素升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.121，t=0.46）；復(fù)查 AFP，研究組和對(duì)照組分別有33 例和36 例患者AFP 水平出現(xiàn)不同程度的下降，但兩組對(duì)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.39，P=0.155） （表 2）。

表1 88 個(gè)病灶聯(lián)合治療后局部復(fù)發(fā)率的比較

表2 術(shù)后兩組肝功能指標(biāo)及AFP 變化

2.3 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

MWA 術(shù)后兩組患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，包括少量氣胸及輕度胸腔積液等，兩組之間差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.157，P=0.692）（表 3）。 依照NRS，疼痛程度在術(shù)后4～6 h 逐漸緩解，部分3級(jí)疼痛患者應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛治療后好轉(zhuǎn)。 其中3 例在術(shù)中穿刺定位時(shí)出現(xiàn)少量氣胸，術(shù)后發(fā)現(xiàn)1 例出現(xiàn)右側(cè)胸腔少量積液，未給予特殊處置；2 例消融過(guò)程中出現(xiàn)一過(guò)性血壓下降，給予補(bǔ)液治療后好轉(zhuǎn)；對(duì)照組1 例患者消融治療后出現(xiàn)呼吸困難癥狀，給予補(bǔ)液、吸氧治療，約30 min 后自行好轉(zhuǎn)。 所有病例均無(wú)腫瘤種植轉(zhuǎn)移出現(xiàn)。

表3 術(shù)后兩組并發(fā)癥比較

2.4 生存率

隨訪結(jié)果顯示，研究組1 例死于肝衰竭，失訪1例（按死亡計(jì)算） ，生存率 92.1%；對(duì)照組 1 例死于肝衰竭，生存率94.7%。 死亡與治療不相關(guān)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.556，χ2=0.347）（表 4） 。

3 討論

鄰近特殊解剖部位的HCC 通常被認(rèn)為是熱消融的相對(duì)禁忌證：消融不徹底會(huì)引起局部復(fù)發(fā)，而消融范圍累及重要解剖結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥［3］。 近年來(lái)研究［4-5］表明，MWA 不受升溫過(guò)程中組織炭化引起電傳導(dǎo)性下降的限制，可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到目標(biāo)消融范圍，因此MWA 受到的熱沉降效應(yīng)較射頻治療小，針對(duì)于鄰近大血管或膈肌的治療也更加安全。在一項(xiàng)近膈肌 MWA 的研究中［6］，96 個(gè)鄰近膈肌病灶中共有 91 例（94.8%）成功消融，18.8%（18/96） 出現(xiàn)局部腫瘤進(jìn)展，除疼痛或輕度胸腔積液等輕度并發(fā)癥外并未有嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。 而另一項(xiàng)使用MWA 治療鄰近膽囊病變的研究也獲得了相似的結(jié)果［7］。 MWA 與射頻消融對(duì) HCC 的消融效果一樣有效且安全［8］。 本研究中兩組病灶均完全消融，并且研究組（7.1%）與對(duì)照組（8.7%）局部復(fù)發(fā)率相仿，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組治療后生存率比較 n（%）

針對(duì)HCC 的治療，TACE 聯(lián)合熱消融的治療模式以經(jīng)濟(jì)性、療效以及安全微創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)廣泛為臨床應(yīng)用，并且許多研究表明其療效要優(yōu)于TACE 或熱消融單一應(yīng)用［9-10］：TACE 栓塞腫瘤供血血管，切斷腫瘤血流供應(yīng)，減少血流導(dǎo)致的吸熱效應(yīng)，進(jìn)一步增大MWA 消融范圍；本研究選擇應(yīng)用CT 引導(dǎo)，利用TACE 術(shù)后的碘油沉積可精確標(biāo)記HCC 病灶的優(yōu)勢(shì)，能明確病灶與毗鄰高風(fēng)險(xiǎn)解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系，使 MWA 更加安全［11］；CT 可完整顯示病灶與血管、臟器的位置關(guān)系，可在術(shù)前制定安全而準(zhǔn)確的進(jìn)針入路計(jì)劃，在進(jìn)消融針前應(yīng)用注射器針頭及22 G穿刺針進(jìn)行術(shù)前定位，進(jìn)消融針時(shí)反復(fù)平掃確定針尖的位置關(guān)系，避開血管與重要器官，必要時(shí)更換直徑更小的14 G MWA 針，大大提高M(jìn)WA 的安全性。 同時(shí)，TACE 還可識(shí)別HCC 病灶周圍的衛(wèi)星灶，應(yīng)用CT 引導(dǎo)精確界定高危部位消融范圍，減少高危部位病灶的重復(fù)消融。 CT 還能通過(guò)觀察腫瘤內(nèi)碘化油的缺陷程度，確定TACE 治療后腫瘤殘存清況［12］，應(yīng)用 MWA 徹底消滅殘存病灶提高療效。部分研究應(yīng)用人工氣胸或超聲引導(dǎo)下人工腹水進(jìn)行消融來(lái)減少臟器損傷時(shí)［13-14］，而氣體與液體分布高度依賴于患者體位，可能對(duì)患者心肺功能造成額外負(fù)擔(dān)。 此外氣胸所致的通氣變化與肝臟移位可能改變病灶的位置關(guān)系，需要多次重復(fù)掃描。

本研究中，76 例 TACE 聯(lián)合 MWA 的患者均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。 據(jù)報(bào)道，在相對(duì)安全部位行 HCC 的MWA 治療，其并發(fā)癥發(fā)生率約為 0.18%～3.67%，主要包括氣胸、血胸、胃腸道穿孔、肝膿腫、腹膜內(nèi)出血、皮膚燒傷、膽管損傷等［15-16］。 此外，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究指出，于危險(xiǎn)部位應(yīng)用MWA 治療風(fēng)險(xiǎn)也較低：96 例鄰近膈肌的HCC 中出現(xiàn)3 例中重度胸腔積液（3.1%）［17］、53 例近胃腸道的 HCC 病灶出現(xiàn) 1 例種植轉(zhuǎn)移［18］，139 例臨近大血管的 HCC 治療中出現(xiàn)1 例門靜脈血栓形成 （0.7%） 和2 例腫瘤種植轉(zhuǎn)移（1.4%）。

本研究應(yīng)用40 W 的低功率進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)部位的MWA，其中出現(xiàn)少量氣胸1 例（2.6%），輕度胸腔積液 1 例（2.6%）。 通常認(rèn)為，對(duì)于 5 cm 以下的 HCC，應(yīng)用50～70 W 的消融功率比較適宜，不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥［19］。 然而近期研究指出，應(yīng)用 40W 的 MWA同樣可以達(dá)到對(duì)HCC 的治療效果，且針對(duì)危險(xiǎn)部位的HCC，低功率的MWA（40 W）凝固性壞死的程度較輕，并且對(duì)于周圍組織的“過(guò)度燒傷”較少［20-21］。 一項(xiàng)研究指出，隨著消融功率增加、時(shí)間的延長(zhǎng)，凝固范圍明顯增大，所以在CT 的監(jiān)測(cè)下應(yīng)用低功率的MWA 對(duì)于周圍組織的影響會(huì)更加可控［22］。 兩組消融時(shí)間均為單個(gè)病灶平均4 分鐘，選擇低功率消融能在保證療效的同時(shí)，更能保證治療的安全性。 在13 例（34.2%）研究組的MWA 過(guò)程中，因腫瘤處于風(fēng)險(xiǎn)更高的解剖位置，我們應(yīng)用了較常規(guī)14 G（直徑2.0 mm）更為安全可控的16 G（直徑1.6 mm）的微波消融針，使治療更加有效、安全。 兩組間的1年生存率相仿，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，采用CT 引導(dǎo)下低功率MWA 聯(lián)合TACE 治療困難部位的HCC 安全有效，是能與外科根治性手術(shù)相媲美的治療方式。 應(yīng)用TACE 早期栓塞腫瘤切斷血供增強(qiáng)消融效能，于CT 下精準(zhǔn)定位制定進(jìn)針入路并全程監(jiān)控，利用低功率MWA 及適宜消融針制定個(gè)體化治療方案，能有效控制不良反應(yīng)或并發(fā)癥的發(fā)生，使患者最大程度的獲益。 然而，目前關(guān)于低功率MWA 對(duì)于實(shí)體瘤的滅活效能的相關(guān)文獻(xiàn)與研究較少，且由于是單中心小樣本研究，隨訪時(shí)間較短，仍需長(zhǎng)時(shí)間的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。