2型糖尿病伴視網膜病變中醫證型與血脂、心率變異性及心律失常相關性

林清華， 謝慧文

（1. 廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2. 廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

目前，糖尿病的發病率和死亡率呈逐年增高的趨勢，據預測，至2030 年全球糖尿病患者人數將超過4 億。糖尿病并發癥的危害包括有眼、心、腎及神經等組織功能損害[1]，其中最主要的是視網膜病變，而后逐漸累及心、腎等臟腑。糖尿病患者隨著視網膜病變嚴重程度增加，心律失常發生的風險也隨之升高。糖尿病患者多伴有血脂異常，在我國，這類人群約占糖尿病患者的三分之一[2]。中醫將糖尿病命名為 “消渴”，分為氣陰兩虛證、肝腎虧虛證及陰陽兩虛證，痰、瘀是其發病的至關重要因素，觀察其中醫證型與心律失常相關性，可為糖尿病早期預防發生心律失常提供臨床參考。

1 對象與方法

1. 1研究對象及分組選取2017年1月至2019年10 月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院就診的符合糖尿病視網膜病變診斷標準的患者，共137 例。其中男性73例，女性64例；年齡最小19歲，最大79 歲，平均年齡（69.43 ± 5.27）歲。根據中醫證型分為氣陰兩虛、絡脈瘀阻證（簡稱氣陰兩虛證），肝腎虧虛、目絡失養證（簡稱肝腎虧虛證）和陰陽兩虛、血瘀痰凝證（簡稱陰陽兩虛證），3組例數分別為38例、47 例和52例。

1. 2診斷標準

1. 2. 1 西醫診斷標準 參照《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[3]中關于糖尿病視網膜病變的診斷標準：①符合糖尿病診斷；②眼底檢查可發現微血管病變，如動脈瘤、出血、硬性滲出、黃斑水腫、新生血管積血等。

1. 2. 2 中醫辨證標準 參照《糖尿病視網膜病變中醫防治指南》[4]將糖尿病伴視網膜病變患者分為氣陰兩虛證、肝腎虧虛證及陰陽兩虛證3種證型。

1. 3觀察指標

1. 3. 1 血脂指標 觀察不同中醫證型糖尿病伴視網膜病變患者的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等血脂指標的差異。

1. 3. 2 動態心電圖 根據24 h 動態心電圖結果，觀察不同中醫證型糖尿病伴視網膜病變患者的心率變異性指標及各種類型心律失常發生率的差異。心率變異性時域參數包括：全部竇性心搏NN 間期標準差（SDNN）、全程記錄中每5 min N-N間期平均值的標準差（SDANN）、全程相鄰N-N間期差值的均方根（RMSSD）、相鄰R-R 間期相差≥50 ms占總竇性心律的百分數（PNN50）。心律失常的類型主要包括：①室上性心律失常；②室性心律失常；③傳導阻滯；④ST-T 改變（ST 段抬高或下移、T波改變）。

1. 4統計方法使用SPSS 21.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 法分析；計數資料采用率或構成比表示，兩組間比較采用卡方檢驗，多組間比較采用R × C卡方檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1不同中醫證型糖尿病伴視網膜病變患者的性別、年齡等基線資料比較38 例氣陰兩虛證患者中，男性19例，女性19例；平均年齡為（67.54 ±7.83）歲。47 例肝腎虧虛證患者中，男性26例，女性21 例；平均年齡為（68.35 ± 5.23）歲。52 例陰陽兩虛證患者中，男性29例，女性23例；平均年齡為（72.09 ± 4.56）歲。3組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2. 2不同中醫證型糖尿病伴視網膜病變患者的各項血脂指標比較表1結果顯示：在糖尿病伴視網膜病變患者的中醫證型中，陰陽兩虛證的TC 和LDL-C水平高于其他2組證型，差異均有統計學意義（P＜0.01），而3 組證型的HDL-C 和TG 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2. 3不同中醫證型糖尿病伴視網膜病變患者的心率變異性指標比較表2 結果顯示： 不同中醫證型糖尿病伴視網膜病變患者的心率變異性指標比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩兩比較，陰陽兩虛證的PNN50、SDANN、SDNN 低于其他2 組證型（P＜0.05或P＜0.01），而肝腎虧虛證組的PNN50 和SDNN 低于氣陰兩虛證組（P＜0.05 或P＜0.01），氣陰兩虛證的RMSSD 低于其他2 組證型（P＜0.01），其余各組兩兩比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 不同中醫證型糖尿病伴視網膜病變患者的各項血脂指標比較Table 1 Blood lipid levels in type 2 diabetic retinopathy patients with various TCM syndromes [x ± s，c/（mmol·L-1）

表2 不同中醫證型糖尿病伴視網膜病變患者的心率變異性指標比較Table 2 Heart rate variability time domain parameters in type 2 diabetic retinopathy patients with various TCM syndromes （x ± s）

2. 4不同中醫證型糖尿病伴視網膜病變患者的心律失常發生率比較表3 結果顯示：氣陰兩虛證、肝腎虧虛證與陰陽兩虛證患者的心律失常發生率分別為18.4%、27.7%、67.3%，各中醫證型的心律失常發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩兩比較，陰陽兩虛證的心律失常發生率明顯高于氣陰兩虛證和肝腎虧虛證，差異均有統計學意義（P＜0.01）；而氣陰兩虛證與肝腎虧虛證比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示陰陽兩虛證發生心律失常的概率高于其他2組證型。

表3 不同中醫證型糖尿病伴視網膜病變患者的心律失常發生率比較Table 3 The incidence of arrhythmia in type 2 diabetic retinopathy patients with various TCM syndromes [n/例（p/%）]

3 討論

大量研究顯示，糖尿病伴有血脂異常的患者占糖尿病人數可達一半以上，血脂異常是糖尿病患者發生并發癥的不可忽視的相關因素之一。脂蛋白酯酶是脂質代謝過程中水解三酰甘油的關鍵因素，其活性可受胰島素水平影響而改變[5]。糖尿病患者胰島素水平偏低或是對胰島素信號產生抵抗，脂蛋白酯酶因而逐漸出現失活反應，水解功能下降，三酰甘油水平相應升高，產生大量TG，同時顯著激活肝脂肪酶與磷脂轉移蛋白作用，HDL-C 隨之大量分解，由其合成的LDL-C 含量增加；此外，胰島素抵抗對游離脂肪酸在肝臟中代謝具有弱化作用，游離脂肪酸生成TG水平顯著增多，對LDL-C的消除能力下降[6]，易與血管內皮蛋白多糖結合，此時的LDL-C 可抵抗被分解的過程，沉積于血管內壁，而糖化后的HDL-C 的保護功能也受到糖化的影響而減弱，血管彈性降低，僵硬度增加，從而產生血管的異常變化。脂類物質堆聚肝內，對胰島素信號應答作用進一步弱化，也破壞胰島β 細胞對糖分解利用的相關功效，使得葡萄糖轉化脂肪的部分減少，加重葡萄糖聚集狀態。

糖尿病伴視網膜病變患者由于血液黏稠度增加引起視網膜內血管阻滯，細胞因缺血缺氧而死亡，血管內皮生長因子異常增多，形成新生血管或伴出血，產生視網膜一系列病變。隨著血糖升高而引發的心律失常可能與以下途徑相關：（1）氧化應激：高血糖可通過蛋白質非酶糖基化和氨基己糖通路等多途徑使得心肌細胞氧化與抗氧化平衡失調，細胞毒性增加，導致細胞信號傳導異常，影響復極化過程，從而導致折返性心律失常。（2）離子含量失常：當高血糖時，將激活多元醇通路中的關鍵因素醛糖還原酶[7]，導致細胞中離子含量異常，經鈉鉀ATP 酶的作用，離子交換量異常，使得動作電位去極化速度異常加快，從而增加產生折返沖動的可能性。（3）傳導通道異常：基質金屬蛋白酶過度活化引起間隙連接蛋白降解，纖維化表達增加，心肌異常重構；縫隙連接可導致心肌磷酸化相應減少，心肌細胞通道受阻，影響傳導速度，從而容易導致心律失常發生[8]。（4）多元醇通路激活：血糖長期不穩定，可引起自主神經改變[9]，交感神經與迷走神經興奮性異常，兩者間平衡受到干擾，改變心肌細胞動作電位不應期，從而導致誘發心律失常發生的概率增加。

糖尿病屬中醫 “消渴” 范疇。目前，多數中醫學者認為，依據其發展過程特點，可分為氣陰兩虛證、肝腎虧虛證及陰陽兩虛證，痰瘀是該病變化的關鍵因素，在早期氣陰兩虛向晚期陰陽兩虛發展中，表現出痰瘀逐漸加重的狀態[10]。早期以陰虛起病，陰液虛少則氣血化生減少，氣少無以推動血行，開始出現血滯現象；隨著病情發展，陰陽兩方虛衰情況更為明顯，后天脾氣虧損，運化痰濕能力弱化，氣血痰濕滯留逐漸加重，郁而成瘀。糖尿病發病以陰虛為主，加上血脈瘀滯[11]，肝具備疏泄藏血的功能，肝氣過盛，則氣血疏通不暢，目絡失養；心與氣血運行密切相關，氣血正常運作受阻，則心氣不足以推動運行，導致心的正常生理功能受損；隨著年齡的增加，中年之后，各臟腑功能逐漸衰退，腎精不足，腎陽虛衰，陽氣功能減退，日久傷及心陽，導致心腎陽虛，陽虛氣化無力、溫煦不足、推動乏力，氣血津液化源不足，痰濁瘀血阻塞，絡脈痹阻不通，精血上充受阻，陰質不夠，心神失養。陰邪的聚積所致的陽氣日漸虧虛，引起氣化更加無力，因而痰瘀等陰邪之物堆積，導致病程遷延難愈，形成惡性循環。

心律失常雖為現代醫學用詞，但其發病主要因先天不足或后天失養，亦因久病體虛、七情內傷、飲食不當、勞逸過度所引起的臟腑氣血陰陽失調；或因外邪耗傷氣陰，并傳入脈，滯于心。外感陰寒之邪，陰寒凝聚，阻滯氣血，陰邪過多留滯脈道，流通不暢，則可導致其病發；情志失衡，過于憂思，則可損傷脾的運化痰濕功能，導致痰飲凝滯，或是氣郁發怒，導致肝氣疏泄作用受阻，或是飲食失調，過食油膩高糖以及煙酒過度，導致痰濕等陰性物質生成增加，加之脾與肝的運化疏通等陽化功能受損，導致痰飲等陰邪成形，阻塞脈道，而發為該病。心律失常發病的主要病機為心脈阻滯，心與氣血運行緊密相關，心氣不足，則氣血正常運作受阻；肝具備疏泄藏血的功能，肝氣過盛，則氣血疏通不暢；脾氣虛衰，運化失健，則可蓄積痰濕陰邪；肺氣虛弱，宣降與通調水道的作用失調，津液流通受阻，則可滯停為痰濕等陰邪，可見各個臟腑疏通和調節氣血運行的陽化氣功能受損，可引起氣血瘀滯而加重瘀血、痰濕等陰邪成形，從而形成惡性循環。

本研究結果顯示，陰陽兩虛證的TC 和LDL-C水平高于其他2組證型，差異均有統計學意義（P＜0.01），而3組證型的HDL-C和TG比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。陰陽兩虛證患者多數病程較長，或是年紀較大，陰陽虧耗較多，后天脾胃運化功能下降，未能及時清除體內堆積過量的痰濕，積聚日久而瘀堵脈絡，血行不利。韓先平等[12]在36例糖尿病患者的研究中發現HDL-C水平在氣陰兩虛型最高，認為由于HDL-C 對血管的正性作用，故氣陰兩虛型糖尿病患者出現血管異常的概率可能較陰陽兩虛型患者偏低，這與本研究結果有所不同，考慮可能與本研究樣本量較少，研究結論出現一定偏差有關。

本研究結果還發現，陰陽兩虛證的心律失常發生率明顯高于氣陰兩虛證和肝腎虧虛證，差異均有統計學意義（P＜0.01）；而氣陰兩虛證與肝腎虧虛證比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。同時， 陰陽兩虛證及肝腎虧虛證的PNN50、SDANN、SDNN相對較低（P＜0.05或P＜0.01），而氣陰兩虛證的RMSSD 較低（P＜0.01），提示2型糖尿病伴視網膜病變患者自主神經已經出現一定程度損傷，當迷走神經張力受到損傷時，可導致其神經末梢釋放遞質增多，與心肌膜上的相應受體結合后，可增加鉀離子流通量，抑制鈣離子交換，引起不穩定的心電生理；同時，血流不足狀態易引發交感神經張力升高，心肌壞死，進而影響血管內皮組成，導致心肌纖維化和心肌重構，從而容易引起心律失常。陰陽兩虛證患者交感與副交感神經活性較差，提示先天不足或是病程遷延而致陽氣虛衰無以運化陰質廢物，加之食用葷類較多，多余陰性物質堆聚，瘀滯脈道，導致心臟的氣血供應不足而出現心悸的臨床表現；同時，過量的脂質積聚于血管，影響血管內的結構組成和生理作用，以及交感神經與副交感神經活動功能之間平衡受到破壞，引起相應的活動性下降及對心臟活動的興奮和抑制的調節異常，進而導致心律失常的發生。

由此可見，糖尿病早期以氣陰兩虛、肝腎虧虛證為主，其三種中醫證型的分類亦可以表現為痰濕瘀血嚴重程度的逐漸增加，痰瘀等陰性物質逐漸形成積聚，通暢的脈絡也發生相應的堵塞，隨著病情進展，或是過食厚膩甜味，亦或是年齡增加，身體機能大大下降，陰性物質堆積，陽氣功能虛衰，進而發展為陰陽失衡，氣血流通受限情況明顯加重，氣行不暢，無以運化痰瘀，廢物堆積，脈絡正常生理功能下降，心臟的氣血供應不足，交感與副交感神經的張力相應受損，引起心肌細胞損傷，進而發生心肌纖維化，導致心肌重構而出現心律失常。因而，臨床上對于2型糖尿病伴視網膜病變患者的中醫治療，早期除了注重滋陰化瘀外，同時也不能忽略痰瘀對心的損傷，應及早進行預防，以降低其對心血管系統的損害。