老年乙型肝炎病毒相關性腎炎臨床與病理特點

羅杰 陳小青 楊楓 陳建

[摘要] 目的 探討老年乙型肝炎病毒相關性腎炎（HBV-GN）的臨床、病理特點，為老年HBV-GN的治療提供理論依據。 方法 方便選取33例于2015年1月—2018年7月在聯勤保障部隊第九〇〇醫院經腎穿刺活檢明確診斷HBV-GN的老年患者的一般資料、臨床表現及腎臟病理進行回顧性分析及相關統計學比較。 結果 ①老年HBV-GN患者中，男女比為3.7：1，平均年齡（65.9±3.1）歲;②老年HBV-GN臨床表現以腎病綜合征最多見占54.5%;合并水腫者占66.7%、貧血者占24.2%、高血壓病者占57.6%、腎功能異常者占33.3%，進入ESRD者占18.2%;③HBV-MPGN與HBV-FSGS的合并癥較多，且進入ESRD的患者均為該兩種病理類型;④老年HBV-GN病理類型以MN最多見占33.3%，其他依次為MPGN及MsPGN，三者總和占84.8%;⑤腎組織中可見多種免疫物質同時沉積的現象（“滿堂亮”）占21.2%。且HBV抗原在腎組織中均可被檢出，HBsAg檢出率為90.9%，HBcAg檢出率為54.5%，兩者同時陽性占45.5%;⑥“大三陽”組14例（42.4%）與“小三陽”組19例（57.6%）在HBV-DNA有無復制及腎組織中乙肝抗原沉積類別情況比較中差異均無統計學意義（P>0.05）;⑦各種病理類型均有不同程度的系膜細胞、系膜基質增生，大多伴基底膜增厚及足細胞病變，并可見免疫復合物多部位沉積，部分可有毛細血管內皮細胞增生及新月體形成，并伴有一定程度腎小球硬化。 結論 老年HBV-GN以腎病綜合征為主要臨床表現，病理類型以MN為主，且合并癥較多，預后多不良。

[關鍵詞] 乙型肝炎病毒相關性腎炎;老年人;臨床表現;病理特點

[中圖分類號] R726? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）09（c）-0004-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical and pathological characteristics of hepatitis B virus-associated nephritis （HBV-GN） in the elderly， and to provide a theoretical basis for the treatment of HBV-GN in the elderly. Methods The general data， clinical manifestations， and renal pathology of convenient selection 33 elderly patients who were diagnosed with HBV-GN by renal biopsy at the 900th Hospital of the Joint Logistics Service Force from January 2015 to July 2018 were retrospectively analyzed. Related statistical comparisons. Results 1.In elderly patients with HBV-GN， the male to female ratio was 3.7：1， and the average age was （65.9±3.1） years; 2.The clinical manifestations of elderly HBV-GN were nephrotic syndrome， which accounted for 54.5%; patients with edema accounted for 66.7%， anemia accounted for 24.2%， hypertension patients accounted for 57.6%， renal dysfunction accounted for 33.3%， ESRD accounted for 18.2%; 3.HBV-MPGN and HBV-FSGS have more comorbidities， and patients entering ESRD are the two most common pathological type; 4.HBV-GN in the elderly is MN， which accounts for 33.3%， followed by MPGN and MsPGN， and the sum of the three accounts for 84.8%; 5.The phenomenon of simultaneous deposition of multiple immune substances can be seen in kidney tissue （"Mantangliang"） accounted for 21.2%. And HBV antigen can be detected in kidney tissues， the detection rate of HBsAg was 90.9%， the detection rate of HBcAg was 54.5%， and both were positive at the same time accounting for 45.5%; 6.14 cases （42.4%） in the "big three positive" group had no statistically significant difference between the 19 cases （57.6%） of the "Xiaosanyang" group in the presence or absence of HBV-DNA replication and the type of hepatitis B antigen deposition in the kidney tissue （P>0.05）; ⑦Different pathological types proliferation of mesangial cells and mesangial matrix， mostly accompanied by thickening of basement membrane and podocyte disease， and deposition of immune complexes at multiple sites， some may have proliferation of capillary endothelial cells and formation of crescents， accompanied by a certain degree of glomerular sclerosis. Conclusion Elderly HBV-GN has nephrotic syndrome as the main clinical manifestation， the main pathological type is MN， and there are many complications and poor prognosis.

[Key words] Hepatitis B virus-associated nephritis; Elderly; Clinical manifestations; Pathological features

我國是乙型肝炎病毒感染的高發區，乙型肝炎病毒易造成人體肝臟受損，亦可感染肝外臟器，由感染乙型肝炎病毒所引起的免疫復合物性腎小球腎炎，稱為乙型肝炎病毒相關性腎炎，HBV-GN已成為我國常見的繼發性腎小球疾病之一，約占乙肝患者的23%～65%[1]，其病理表現幾乎包含了所有腎小球疾病的病理類型，且以中青年男性為主，老年人較少見[2]，同時老年人的各項生理機能處于衰退階段，對治療的效果亦不如中青年患者，因此研究分析老年HBV-GN的臨床與病理特點，指導臨床治療，顯得尤為重要。該文主要對2015年1月—2018年7月間第九〇〇醫院收治的33例老年HBV-GN患者進行臨床和病理分析，同時總結老年HBV-GN的病情進展，以期為此類患者的治療提供一定的幫助。報道如下。

1? 對象與方法

1.1? 研究對象

方便收集于第九〇〇醫院通過腎穿刺活檢，明確診斷HBV-GN的33例年齡≥60歲患者的臨床和病理資料。所有患者均符合國內1989年HBV-GN座談會擬定的診斷標準[3]：①血清HBV抗原陽性;②腎活檢證實患有腎小球腎炎，并排除紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、多發性骨髓瘤、糖尿病腎病等繼發性腎小球疾病;③腎組織中找到HBV抗原。

1.2? 方法

所有患者均在B超引導下行經皮腎穿刺活檢獲取腎組織，標本分別進行常規光鏡、電鏡、免疫組化檢查，為保證腎組織病理學的代表性，所收集的病例符合：光鏡中每份標本腎小球數目≥10個，每份標本組織包括腎皮質、皮髓質交界處，電鏡中每份標本腎小球數≥3個。

1.3? 病理類型、臨床表現分類標準

病理類型參照1995年WHO修訂的腎小球疾病分類方法分為：微小病變性腎?。∕CD）[該文病例中未涉及該病理類型]、系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）、IgA腎病（IgAN）、膜性腎病（MN）、膜增生性腎小球腎炎（MPGN）、局灶節段腎小球硬化癥（FSGS）等;臨床表現分為：腎病綜合征、蛋白尿合并血尿、單純蛋白尿、肉眼血尿、鏡下血尿。腎功能異常定義為血肌酐≥176 μmol/L（2 mg/dL）。

1.4? 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據統計分析，計數資料用例數和百分比（%）描述;P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 一般情況、臨床表現及病理類型分布

①33例HBV-GN的老年患者中，男性26例，女性7例，男女比為3.7∶1;年齡在60～73歲，平均（65.9±3.1）歲。②HBV-GN老年患者臨床表現多樣，以腎病綜合征最多見（18例，占54.5%），其余臨床表現數量較少，依次為蛋白尿合并血尿型（8例，占24.2%），單純蛋白尿型（4例，占12.1%），肉眼血尿型（2例，占6.1%），鏡下血尿型（1例，占3.0%）;③發病時合并水腫的有22例（占66.7%），8例合并貧血（占24.2%），19例合并高血壓?。ㄕ?7.6%），11例入院時發現腎功能異常（占33.3%），其中6例（占18.2%）已進入終末期腎臟?。‥SRD），并接受透析（血液透析或腹膜透析）治療，后三種臨床表現（高血壓、腎功能異常、ESRD）所占比例均較其他年齡段高[4];④病理類型分布上以MN所占比率最高，其次為MPGN及MsPGN，三者總和占84.8%，IgAN、FSGS分別占6.1%、9.1%;⑤老年HBV-MPGN及HBV-FSGS患者中大部分同時合并水腫、貧血、高血壓、腎功能異常，較易進入ESRD，總體預后不良。見表1。

2.2? 老年HBV-GN患者血清乙肝標志物與HBV-DNA有無復制及腎組織乙肝抗原沉積情況的關系

33例老年患者均完善了血清乙肝標志物檢測及熒光定量PCR血清HBV-DNA水平檢測，并規定HBV-DNA<500拷貝/mL為陰性組，500拷貝/mL≤HBV-DNA<105拷貝/mL為低病毒載量組，HBV-DNA≥105拷貝/mL為高病毒載量組，后兩組表示有病毒復制。其中“大三陽”組有14例（占42.4%），“小三陽”組有19例（占57.6%），兩組在HBV-DNA有無復制及腎組織中乙肝抗原沉積類別情況相比中均差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3? 老年HBV-GN患者不同病理類型腎臟免疫球蛋白、補體及HBV抗原沉積情況

腎組織中可見多種免疫復合物沉積，以IgM、C3沉積率最高（28例，84.8%），其次依次為IgG、IgA、C1q（24例，72.7%），Fib（21例，63.6%），C4（20例，60.6%）;并可見多種免疫物質同時沉積的情況，即“滿堂亮”現象（7例），其中MN中有4例，MsPGN中1例，MPGN中2例;且所有病例腎組織中均能檢出HBV抗原沉積，HBsAg檢出率為90.9%，HBcAg檢出率為54.5%，兩者同時陽性率為45.5%。見表3。其中1例可見腎組織PLA2R陽性表達。

2.4? 老年HBV-GN患者不同病理類型的病理特點分析

①FSGS的硬化程度最高為69.7%，其次依次為MPGN、MsPGN、MN、IgAN;②MN 11例病理特點以基底膜增厚為主，同時伴有系膜細胞、系膜基質增生，大多數有釘突形成及足細胞病變，并以IgG為主以顆粒狀沉積于基底膜及上皮下，系膜區及內皮下亦有部分沉積;③MsPGN 8例以系膜細胞、系膜基質增生為主，部分可見基底膜增厚及足細胞病變，并有大量高密度電子復合物沉積于系膜及系膜旁區;④MPGN 9例可見系膜細胞、系膜基質彌漫性重度增生，同時伴有基底膜彌漫性增厚呈雙軌化改變，均可見不同程度的足細胞病變，部分伴有毛細血管內皮細胞增生及新月體形成，并可見高密度電子致密物沉積于內皮下及基底膜內;⑤IgAN 2例以系膜細胞、系膜基質增生為主，還可有足細胞病變及基底膜增厚，電子致密物可沉積在系膜、系膜旁區、內皮下及上皮下等多部位;⑥FSGS 3例硬化程度明顯高于其余病理類型，均可見足細胞病變及新月體形成，腎小管、腎間質、腎小動脈損害較其余病理類型顯著。見表4。

表4? ?老年HBV-GN患者不同病理類型的病理特點

3? 討論

HBV-GN是我國最常見的繼發性腎小球腎炎[5]，以中青年男性為主，老年人較少見。該文以老年人為研究對象，男女比例為3.7：1，與文獻報告的其他年齡段比例基本一致。臨床表現多樣，主要有以下特點：①以表現為腎病綜合征者為主，與文獻報告基本一致[4];②66.7%的患者以水腫為主訴就診。有高血壓病病史、腎功能異常、貧血者不在少數，其中已進入ESRD者占出現腎功能異常例數的54.5%，提示老年HBV-GN患者一旦出現腎功能異常進展較快，預后不良。病理方面輕重不一，類型多樣，幾乎包括了所有腎小球疾病的病理類型，并具有與相關原發性腎小球疾病不同的病理特點，具體如下：①MN所占比例最高，其次為MPGN及MsPGN，三者總和占84.8%，與周爽等[2]報道的老年HBV-GN患者病理類型以MN為主，其次為MPGN、MsPGN的結論相一致;②有1例患者腎組織中PLA2R陽性表達，該病例病理類型為MN，未行血清PLA2R抗體檢測，可見在HBV-MN等非原發性MN的腎組織中PLA2R亦可有一定的陽性率，該特點與相關研究報道相符[6-7];③HBV-MN與原發性膜性腎病的病理特點相比具有不典型性，除基底膜不規則增厚外，還可見明顯系膜細胞、系膜基質增生，大多數伴有釘突形成及足細胞病變，并可見IgG為主，同時伴有IgA、IgM、C3、C1q、Fib的電子致密物呈顆粒狀沉積于基底膜、上皮下、內皮下及系膜區等多部位，即“滿堂亮”現象，與相關文獻報道有相似之處[8-9]，該研究中有7例出現該現象;④腎組織中均可檢出乙肝抗原[HBsAg和（或）HBcAg]沉積，該研究中兩者檢出率分別為90.9%和54.5%，HBsAg檢出率明顯高于HBcAg，且主要沉積于系膜區、腎小球毛細血管壁等處;⑤HBV-GN各種病理類型在其病程發展的過程中，均可出現一定程度的腎小球硬化，部分病理類型還可見新月體形成。另外在“大三陽”與“小三陽”患者的對比中，兩組在HBV-DNA有無復制、腎組織中乙肝抗原沉積類別方面差異無統計學意義（P>0.05）。

關于HBV-GN的發病機制，可能主要由免疫因素介導，并由病毒、宿主及環境間相互作用引起，可能機制如下：①免疫復合物沉積于腎組織引起慢性免疫損傷：正如該研究中觀察到的不同病理類型可有電子致密物沉積于上皮下和（或）系膜區、內皮下等部位，前者提示原位免疫復合物形成可能，后者提示循環免疫復合物形成可能 [10-11];②自身免疫因素：根據過去文獻研究報道[12]，HBV感染者體內可出現多種自身抗體（如抗核抗體、抗DNA抗體、抗肝細胞膜蛋白抗體等），且HBV-GN在病理表現上與LN有一定的相似性，兩者免疫熒光均可出現 “滿堂亮”現象，提示HBV-GN在自身免疫性發病機制上與LN的相似之處;③HBV直接感染腎組織致?。涸撗芯恐写蟛糠植±I組織中均可見一定拷貝的HBV-DNA，且與HBV抗原在腎組織分布的位置一致，提示HBV在腎組織內存在感染及原位復制;④遺傳及環境：不同區域人種HLA基因與HBV-GN的相關性，在某種程度上提示其發病與遺傳及環境的關系。

HBV-GN常遷延不愈，特別是老年患者，預后較差，目前國內外缺乏確實有效的治療方法。①抗病毒治療：有研究顯示HBV-GN患者在接受抗病毒治療后，尿蛋白緩解率增加，HBeAg清除率增加，HBV-DNA拷貝下降，在一定程度上可使繼發性腎病隨之緩解，安全有效，因此清除HBV是治療的關鍵[13]。主要藥物有干擾素和核苷酸類似物：干擾素具有免疫調節及抗病毒作用，但其不良反應較多，常與劑量和用藥時間有關，應用時需密切監測;核苷酸類似物中恩替卡韋作為一線抗病毒藥安全有效[14]，對干擾素及其他核苷酸類似物無效或耐藥者同樣有較好的療效;②激素、免疫抑制劑：相關文獻報道[15-16]，激素聯合抗病毒治療HBV-GN是一種有效的方法，在減少尿蛋白、提高血清白蛋白、穩定肝腎功能、降低HBV-DNA拷貝方面具有一定的臨床意義;但老年患者機體一般情況差，免疫低下，本身對HBV清除能力較年輕人弱，加之對激素耐受性不好，因此對于老年患者不主張將激素作為主要治療藥物;有研究顯示[17]小劑量免疫抑制劑配合抗病毒藥物為主的治療方案有較好療效;③聯合中醫藥治療：中醫有“肝腎同源”之說，聯合中醫藥治療是我國一大優勢;其主要病因為正氣不足，外感濕熱毒邪蘊結于肝、下及于腎，以濕熱為主，致氣滯血瘀，主要病機屬本虛標實證，治療以清熱解毒利濕、益氣養陰、活血散瘀、疏肝健脾為主，因此可采用拉米夫定及小劑量雷公藤多苷為主，聯合黃芪抗病毒、保肝護腎，燈盞細辛活血散瘀的方案取得較好的療效。

綜上所述，老年HBV-GN患者無特異性的臨床表現，而根據該年齡段患者自身生理機能特點，往往又可能有多種合并癥存在，這就使其對治療的反應及對預后的判斷存在著極大的不確定性。因此，將臨床表現及病理特點相結合，深入研究該病的發病機制，同時發揮中西醫治療的優勢，將有助于提高該類患者的治愈率。

[參考文獻]

[1]? 張景鳳，關爽，劉樹軍，等.乙肝相關性腎炎臨床及病理分析[J].中國實驗診斷學，2018，22（3）：495-497.

[2] 周爽，婁巖，劉樹軍，等.中老年乙肝相關性腎炎的臨床及病理分析[J].中國實驗診斷學，2018，22（10）：1771-1773.

[3]? 中華內科雜志編委會. 乙型肝炎病毒相關性腎炎座談會紀要[J].中華內科雜志， 1990， 29（9）： 519-520.

[4]? 徐茜茜，卓莉，楊悅，等.乙型肝炎病毒相關性腎炎不同年齡組患者的臨床病理特點[J]. 中國病毒病雜志，2016（3）： 206-211.

[5]? 余楓，胡文學，劉偉，等.老年患者腎活檢病理診斷10年回顧[J].國際泌尿系統雜志，2018，38（1）：132-137.

[6]? Xie Q， Li Y， Xue J， et al. Renal phospholipase A2 receptor