骨康膠囊與雙氯芬酸鈉腸溶片聯合應用致藥物性肝損傷1例

靳寶芬 楊露

[摘要] 目的 探討骨康膠囊與雙氯芬酸鈉腸溶片導致藥物性肝損傷的風險，為臨床合理用藥提供參考。方法 分析該院2019年6月13日1例藥物性肝損傷患者的病情和用藥史，結合指南和文獻判斷是否為骨康膠囊與雙氯芬酸鈉腸溶片聯用導致的藥物不良反應，并協助醫師制定治療方案。結果 通過藥物不良反應關聯性評價，該病例為骨康膠囊與雙氯芬酸鈉腸溶片聯用導致的藥物性肝損傷，患者經治療后肝功能恢復。結論 骨康膠囊與雙氯芬酸鈉腸溶片聯用增加藥物性肝損傷的風險，建議謹慎聯用。

[關鍵詞] 藥物性肝損傷;骨康膠囊;雙氯芬酸鈉腸溶片

[中圖分類號] R575? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）09（c）-0025-03

[Abstract] Objective To investigate the risk of drug-induced liver injury caused by Gukang capsules and diclofenac sodium enteric-coated tablets， and to provide references for clinical rational drug use. Methods The analyzed the condition and medication history of a patient with drug-induced liver injury in the hospital on June 13， 2019， combined with the guidelines and literature to determine whether it was an adverse drug reaction caused by the combination of Gukang capsules and diclofenac sodium enteric-coated tablets， and assisted The doctor makes a treatment plan. Results Through the evaluation of the association of adverse drug reactions， this case was a drug-induced liver injury caused by the combination of Gukang capsules and diclofenac sodium enteric-coated tablets. The patient's liver function recovered after treatment. Conclusion The combined use of Gukang capsules and diclofenac sodium enteric-coated tablets increases the risk of drug-induced liver injury. It is recommended to use the combination with caution.

[Key words] Drug-induced liver injury; Gukang capsules; Diclofenac sodium enteric-coated tablets

骨康膠囊是以芭蕉根、酢漿草、補骨脂、續斷、三七制成的中成藥，已納入國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版），屬補腎壯骨劑，具有滋補肝腎、強筋壯骨、通絡止痛的作用，用于骨折、骨性關節炎、骨質疏松癥屬肝腎不足、經絡瘀阻者[1]，在骨科應用廣泛。該藥品說明書不良反應為“頭痛、惡心、嘔吐、腸胃不適、皮疹、肝功能異常等”，且提示用藥期間應定期監測肝腎功能，肝功能異常者禁用。雙氯芬酸鈉腸溶片為非甾體抗炎藥，其活性成分為雙氯芬酸，其產生的鎮痛、抗炎、解熱作用主要通過抑制前列腺素合成，其臨床廣泛用于骨關節炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、風濕性關節炎、慢性多發性關節炎、進行性骨關節炎等引起的疼痛和炎癥的癥狀治療。其已知的不良反應有血清轉氨酶一過性升高。該例患者聯合使用骨康膠囊和雙氯芬酸鈉腸溶片后出現頭暈、乏力、發熱、食欲不振等不適，入院后行相關實驗室檢查，考慮為藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI），DILI是指由各類化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥物、保健品、膳食補充劑及其代謝產物甚至輔料等誘發的肝損傷[2]。DILI是臨床上最常見和最嚴重的藥物不良反應（ADR）之一，輕者經停藥后可以自行恢復，重者可致急性肝衰竭（ALF），甚至死亡。該文針對該院2019年6月13日1例藥物性肝損傷病例，結合相關文獻報道，探討骨康膠囊和雙氯芬酸鈉腸溶片聯用后導致肝損傷風險的增加，為臨床合理用藥提供參考依據。報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 病歷資料

患者，男，41歲，于2019年6月13日因腰椎退行性變來該院就診，遵醫囑口服骨康膠囊（國藥準字Z20025657）4粒，Tid，雙氯芬酸鈉腸溶片（國藥準字H440 24989）25 mg，Bid，共服藥12 d。用藥第10天，患者出現頭暈、乏力、發熱、食欲不振等不適，患者自行判斷上述癥狀是由于感冒引起，未行處理。2019年6月27日不適癥狀加重，再次來該院就診，門診查血常規正常，電解質：Na：130 mmol/L，K：3.42 mmol/L，Cl：92.8 mmol/L，尿常規：尿蛋白（PRO）：（++），尿潛血（BLD）：（+），收入該院內一科。

1.2? 治療方法

該患者既往身體健康，無飲酒史，無藥物過敏史，入院即行肝功能檢查，檢查結果見表1，提示谷草轉氨酶（AST）：651 U/L，谷丙轉氨酶（ALT）：1 149 U/L。入院后輔助檢查：肝炎病毒血清學標志檢測結果中除乙肝病毒表面抗體（HBsAb）為陽性外，其余均為陰性，自身免疫性肝病抗體檢測系列（抗線粒體亞型-2抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗肝溶質抗原1型抗體、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體）均為陰性，甲胎蛋白（AFP）<2 ng/mL，腹部B超結果：肝、膽、胰、脾均未見明顯異常，肝內外膽管未見異常。入院后病毒學檢查均為陰性，并通過B超等檢查基本排除患者因酒精、脂肪肝、膽石病、自身免疫性、腫瘤等疾病導致的肝功能異常，同時根據用藥14 d后血清酶升高的特點，臨床藥師綜合考慮患者肝損傷特征及用藥史，結合文獻檢索和相關資料查閱，判斷為骨康膠囊聯用雙氯芬酸鈉片引起的藥物性肝損傷。

囑患者盡量臥床休息，適當調整飲食，予補液、護肝治療。用藥情況：6月27—28日予500 mL5%葡萄糖氯化鈉注射液（國藥準字H34023595）+10 mL10%KCl注射液（國藥準字H20013005），靜脈滴注，Qd。6月28日—7月20日予500 mL10%葡萄糖注射液（國藥準字H51020632）+3 gVc注射液（國藥準字H37022063），靜脈滴注，Qd，250 mL5%葡萄糖注射液（國藥準字H51020636）+2.4 g注射用還原型谷胱甘肽鈉（國藥準字H20041619），靜脈滴注，Qd，250 mL10%葡萄糖注射液（國藥準字H51020633）+120 mg注射用復方甘草酸苷（國藥準字H20080538），靜脈滴注，Qd。

2? 結果

該患者治療期間，多次復查肝功能提示谷草/谷丙轉氨酶指標逐漸下降，檢查結果見表1。至7月20日共治療23 d，復查轉氨酶降至正常后出院。

3? 討論

3.1? 關聯性評價

該患者此前未出現肝損傷，相關病毒學及腹部B超等檢查均為陰性，且自訴每年均有進行體檢，肝功能結果均正常，故基本可排除其他原因導致的肝損傷。臨床藥師于患者入院當天詢問患者詳細用藥史，經了解所用藥品均為合格藥品，通過查閱所用藥品說明書，其用法用量均為說明書推薦的用法用量，故患者的肝損害可能與藥品不良反應（ADR）有關。按照藥品不良反應因果關系評價標準對此例ADR進行關聯性評價。此例ADR發生在口服骨康膠囊和雙氯芬酸鈉腸溶片治療后14 d，患者出現的肝功能損害（ALT值高于正常指標44倍，AST值高于正常指標56倍）與用藥有合理的時間有關聯性;骨康膠囊、雙氯芬酸鈉腸溶片說明書均有記載肝損傷、血清轉氨酶一過性升高的不良反應，為已知的不良反應。患者入院后經詢問病史、實驗室檢查及影像學檢查后基本排除該ADR與患者原患疾病有關，入院后停用上述藥物，接受護肝治療后，ALT和AST均下降至正常，故關聯性評價為很可能。

3.2? 肝損傷的原因分析

近年來，DILI發病率有逐年升高趨勢，提示臨床醫師要對DILI的危害引起足夠重視，特別是在應用多種藥物聯合治療時，更多關注藥物之間的相互作用及可能導致的不良反應。該患者使用的骨康膠囊自2002年上市以來，臨床應用較為廣泛，但相繼有其肝損傷的病例報道[3-7]。劉高輝等[3]報道1例骨康膠囊引起急性肝衰竭致死案例;單小雯等[5]通過對93例骨康膠囊致ADR 病例分析，發現其ADR累及全身各個系統，其中肝膽系統損害尤為突出，而且多為嚴重 ADR;何維新等[7]報道了其院收治的6例骨康膠囊致肝損傷病例，用藥時間為21 d～2月，均診斷為藥物性肝損傷，其中中度3例，重度3例。通過萬方數據庫及中國知網進行文獻檢索，骨康膠囊的主要成分中含有的補骨脂，可能是其導致藥物性肝損傷的主要原因[8-10]。補骨脂為豆科植物（psoraleacorylifolia L.）的干燥成熟果實，味辛，微苦，性溫，歸腎、脾經，具有溫腎助陽、納氣、止瀉等功效，主要含香豆素類、黃酮類、單萜酚類、苯并呋喃類和少量其他成分。其水提取物中的補骨脂苷、異補骨脂苷、補骨脂素、異補骨脂素等都有肝毒性。骨康膠囊藥品說明書提示：應避免與有肝毒性的藥物聯合使用，在用藥期間應定期監測肝生化指標。該患者同時使用的雙氯芬酸鈉腸溶片已知的不良反應有血清轉氨酶一過性升高，潘美芳[11]報道19例患者使用雙氯芬酸鈉片20 d～6個月后轉氨酶異常，確診為雙氯芬酸鈉所致肝臟損害。鄭明節等[12]報道了仙靈骨葆膠囊和雙氯芬酸鈉緩釋膠囊聯用后加重肝損害的程度。該文討論的肝損傷病例與文獻報道的特點相符，因此主要考慮與骨康膠囊和雙氯芬酸鈉腸溶片有關，二者聯用增加了藥物性肝損傷的風險。

4? 總結

通過該患者的診治，建議臨床醫師在應用骨康膠囊時應充分了解骨康膠囊的ADR，并注意以下幾項：①用藥前詳細了解患者過敏史和用藥史，嚴格掌握用藥適應證和用藥劑量，根據患者自身情況個性化用藥，合理制定治療方案。②用藥過程中關注患者用藥反應，對肝功能不全者、女性患者等，應在評估用藥風險效益比后謹慎使用，用藥過程中要動態監測患者病情。③謹慎合并用藥，如確需聯合應用其他藥品時，應多加關注藥物相互作用，與其他中成藥聯用時，應遵循藥效互補原則和增效減毒原則，與西藥聯用時，應避免聯合應用不良反應相似的或有其他不良相互作用的藥品。④藥物性肝損傷如能早診斷、早停藥、早治療，預后大多良好，所以患者復診時，應了解患者是否出現食欲減退、惡心、腹脹、乏力、尿黃等可疑肝損害的相關癥狀，如出現ADR時，應減量或停用，癥狀嚴重的患者應立即停藥并采取相應的救治措施。

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（收稿日期：2020-06-23）