罕見“巨腹”如何治療

馬小華 高琳

戈謝病是一種罕見的遺傳性代謝疾病。主要癥狀為患者生長發(fā)育落后、肝脾腫大、貧血，往往為多器官功能損傷，甚至?xí)＜吧?/3的戈謝病患者在兒童期發(fā)病。

是人體的垃圾處理系出現(xiàn)問題導(dǎo)致的

曾經(jīng)有醫(yī)者對戈謝病給出了一個形象的比喻——垃圾處理失靈。人體細胞內(nèi)有不同的細胞器，在維持人體正常生理代謝中各有作用，而溶酶體就像一個垃圾處理廠，含有60多種酶，能分解人體產(chǎn)生的大分子“垃圾”，讓它們變得無害。設(shè)想一下，如果一座城市的垃圾處理設(shè)施壞了，會變成怎樣的場面呢？可能不出三天，垃圾就該堆積如山吧！那么一個人的人體垃圾處理器壞了呢？戈謝病患兒無法正常“處理”人體垃圾，只能任由其存積在內(nèi)臟、骨骼乃至大腦中，導(dǎo)致腫脹的肝脾撐出一個巨大的肚子，變形的骨骼讓胸背隆出怪異的輪廓。

就其病理，戈謝病患者的致病基因?qū)е氯苊阁w里的葡萄糖腦苷脂酶活性減少或缺乏，無法正常分解葡萄糖腦苷脂等大分子物質(zhì)，這些大分子物質(zhì)沉積在脾臟和肝臟中，患者會出現(xiàn)肝脾腫大，甚至脾梗死、脾破裂;若沉積在腦部中，神經(jīng)系統(tǒng)會受損，患者會出現(xiàn)抽風(fēng)、運動障礙等癥狀……除此之外，血液、肺、眼都可能受該病影響。

排查戈謝病，孕期可進行基因檢測

戈謝病屬常染色體隱性遺傳疾病。孕期基因檢測是防止遺傳病發(fā)生的有效措施之一。

目前，戈謝病篩查未列入常規(guī)產(chǎn)前篩查，父母有遺傳傾向才做篩查。如果父母雙方只是攜帶者，且代謝正常，所生的孩子有可能不發(fā)病。對于父母一方或雙方均有基因突變，家族成員有戈謝病病史的高危人群其后代患戈謝病有一定的概率，計劃妊娠前建議做戈謝病遺傳咨詢。

在必要情況下，高危孕婦可于妊娠9～13周取胎盤絨毛或是在16～22周取胎兒羊水培養(yǎng)。建議盡早篩查，以好根據(jù)明確的產(chǎn)前診斷結(jié)果決定胎兒是否保留，做到優(yōu)生優(yōu)育。新生兒則可進行葡萄糖腦苷脂酶活性檢測或GBA基因（與戈謝病相關(guān)的基因）突變檢測。

戈謝病有三型

戈謝病在任何年齡段均可發(fā)病，但以少年兒童多發(fā)，主要集中在7歲以下兒童。其可分為嬰兒型、幼兒型和成人型。

嬰兒型? 該型戈謝病患兒自出生后即可有肝大、脾大的癥狀，3～6個月時會非常明顯。患兒有吸吮、吞咽困難，生長發(fā)育落后表現(xiàn)。臟器表現(xiàn)主要為肝脾腫大，尤其是以脾腫大最為明顯，最高可增大至正常的75倍，平均增大15.2倍。肝臟也可增大到正常大小的2～3倍。骨髓受累也較為常見，加上脾大的繼發(fā)癥狀，常常出現(xiàn)血小板減少和貧血表現(xiàn)。該型患兒受的影響主要為急性重度神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，患兒大多于2歲前死亡。

幼兒型? ?該型戈謝病患者常于2歲至青少年期發(fā)病，脾大常于體檢時發(fā)現(xiàn)，一般呈中度腫大。常發(fā)生于兒童期，病情進展緩慢，患者壽命可較長。該型戈謝病患者神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)主要為動眼神經(jīng)受侵、肌陣攣，伴有發(fā)育遲緩、智力落后等。

成人型? ?該型為常見亞型，各年齡段均可發(fā)病，癥狀差異較大，一般來說發(fā)病越早癥狀越重。臟器表現(xiàn)主要為肝脾腫大，尤其是以脾腫大最為明顯，最高可增大至正常的75倍，平均增大15.2倍。肝臟也可增大到正常大小的2～3倍。骨髓受累也較為常見，加上脾大的繼發(fā)癥狀，常常出現(xiàn)血小板減少和貧血表現(xiàn)。

確診難度大，

是治療的首要關(guān)卡

可以說，戈謝病是罕見病中的罕見病。中國已確診的戈謝病患者僅300余人，國內(nèi)還沒有這一疾病的準(zhǔn)確流行病學(xué)調(diào)查。國際上相關(guān)調(diào)研顯示：61.9%的患者有過誤診的經(jīng)歷，27.9%的患者需要1～5年才能確診，5.3%的患者需要6～10年的時間確診，還有2.7%的患者則需要花費10年以上的時間才能夠了解自己所患的疾病。確診困難，成為戈謝病患者治療疾病道路上的第一個阻礙。

想要確診需要特殊檢測。根據(jù)《中國戈謝病診治專家共識（2015）》，葡萄糖腦苷脂酶活性檢測是確診戈謝病的金標(biāo)準(zhǔn)，但只有少量醫(yī)院能開展。不過，相關(guān)專家認(rèn)為診斷手段并不是漏診戈謝病的主要原因。通過骨穿刺、基因診斷、酶學(xué)檢測等方法來診斷戈謝病也并不困難，困難的是該病的罕見性——臨床醫(yī)生的認(rèn)識不夠，即便可以檢查，也未必能想到。

是否能及早確診，直接影響患者的生存狀況。隨著年齡增長，沉積物在體內(nèi)增多，內(nèi)臟漸漸腫大，比如脾臟，這時可以通過外科手術(shù)進行切除;骨骼變形，雖可以矯正，但神經(jīng)受損往往不可逆轉(zhuǎn)。因此，越早干預(yù)，患者受損程度就越輕。

酶替代治療，

可助戈謝病患者正常生活

在所有罕見病中，只有5%的疾病有治療方法，僅1%有對癥治療的特效藥。戈謝病患者比起其他很多罕見病患者來說是幸運的，因為他們是有藥可治的，經(jīng)過足量用藥，患者完全可以像正常人一樣生活。

對于戈謝病的治療，首先是對癥治療，注意營養(yǎng)，預(yù)防繼發(fā)感染，貧血或出血多的考慮成分輸血，巨脾或脾功能亢進可考慮切脾。

近年來采用的β-葡糖腦苷脂酶治療本病的酶替代療法取得一定療效。主要藥物有阿苷酶、伊米苷酶、維拉苷酶α、米格司他及阿非司他等。 國內(nèi)外專家均認(rèn)為酶替代治療（伊米苷酶）是目前戈謝病患者的標(biāo)準(zhǔn)方案，可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進程。除了快速縮小肝脾體積、改善血液學(xué)指標(biāo)，還能較好地緩解骨痛。但骨病問題的改善需要更長期的伊米苷酶規(guī)范治療，并輔以其他藥物，甚至外科治療。經(jīng)長期規(guī)范治療后，戈謝病患者可以正常工作、學(xué)習(xí)，也可以正常結(jié)婚、生育。此外，該療法還可以改善患者的生活態(tài)度。大多數(shù)接受酶替代治療（伊米苷酶）的受訪者持生活態(tài)度積極。

戈謝病特效藥多地已納入醫(yī)保報銷

酶替代治療作為治療戈謝病的主要方式，可以極大地改善患者生存狀態(tài)。然而，有報告顯示，對于足量用藥的患者而言，完全自費承擔(dān)所有醫(yī)療費用，每年需要支出超過200萬元，這無疑給患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。

為了解決罕見病用藥難、用藥貴的問題，我國多個省市地區(qū)針對罕見病用藥做了不同程度的探索，為其他地區(qū)提供了寶貴的經(jīng)驗。其中，2019年11月浙江省醫(yī)療保障局起草制訂了《關(guān)于建立浙江省罕見病醫(yī)療保障機制的通知（征求意見稿）》，這是浙江罕見病醫(yī)療保障政策的2.0版本，設(shè)立全省統(tǒng)籌的罕見病基金，將包括戈謝病在內(nèi)的罕見病患者的特殊藥品費用納入保障范圍，個人負擔(dān)封頂?shù)姆绞剑颊咦罡吣曛Ц督痤~為10萬元。此外，上海市多年來一直通過慈善基金對幾種少兒罕見病患者提供了相關(guān)的保障政策，山東省青島地區(qū)也通過多方共付的保障體系對部分罕見病實施了大病醫(yī)療救助機制，來滿足包括戈謝病在內(nèi)多種罕見病的合理醫(yī)療需求。2020年3月11日，湖南省醫(yī)療保障局發(fā)出《關(guān)于將部分藥品納入我省醫(yī)療保險特殊藥品使用管理范圍的通知》，通知自4月1日起，治療戈謝病的藥物納入湖南省醫(yī)保特藥管理。

各地將治療戈謝病的特效藥劃入醫(yī)保后，無疑大大減輕了患者家庭的經(jīng)濟負擔(dān)，為患者堅持治療提供了有效保障。