顯微鏡下多血管炎伴肺泡出血的診療及預后分析

唐霜 唐小葵( 通訊作者）

（1 重慶醫科大學 重慶 400042）

（2 重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科 重慶 400016）

顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎統稱為抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎。MPA 是一種寡免疫復合物沉積的壞死性小血管炎，可先后或同時累及多個系統的小動脈、微動脈、毛細血管和微靜脈。肺受累主要表現為肺泡出血和肺間質病變。AH 時，患者的死亡風險將顯著升高，即使及時有效的治療后，病死率仍然較高，需引起臨床醫生重視。

1.流行病學和發病機制

MPA 在50 ～60 歲的男性中多見，男女比例約為2 ∶1，國外發病率為1 ～3/10 萬人，國內尚不清楚[1]。MPA 患者肺部受累的主要表現為AH 和間質性肺炎。MPA 患者中，AH 的發生率為12 ～55%[1-2]。MPA 的發病原因可能與基因、環境、藥物和免疫因素有關[3]。引起AH 的原因可能是抗中性粒細胞胞漿抗體引起中性粒細胞脫顆粒，產生氧自由基，釋放水解酶，從而造成肺小血管損傷后通透性增加，使肺泡腔內充滿紅細胞[4]。

2.臨床表現

MPA 伴AH 以咳嗽、呼吸困難和咯血最常見。多數患者發病時即有肺腎同時受累，表現為AH 合并急進性腎小球腎炎。少部分患者有消化道出血、多發性單神經炎、腦出血、心梗等肺外表現。可有關節肌肉痛、乏力、皮疹、發熱等非特異性的表現。據BSR和BHPR 指南[5]，MPA 伴AH 患者的病情嚴重程度分為局限性/早期病變、系統性/器官功能受損和重癥/危及生命三個等級。

3.輔助檢查

血常規常見貧血。尿常規常見血尿和蛋白尿。ESR、CRP 等炎性指標可顯著升高。抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)以髓過氧化物酶(MPO)-ANCA 陽性為主，少部分為蛋白酶3（PR3）-ANCA 陽性。胸部CT 常有局限或彌漫的磨玻璃影、斑片或實變影，晚期出現肺間質纖維化時，可有網格/蜂窩影。肺泡灌洗液呈血性或可見吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞。不典型的患者需肺活檢明確。

4.診斷

根據2012 年美國Chapel Hill 會議標準診斷MPA[2]。目前沒有指南定義AH，臨床上認為符合以下4 條標準中至少3 條時需考慮AH：1)肺部癥狀：咯血、呼吸困難、低氧血癥等；2)肺部影像學有新出現的浸潤影；3)不明原因出現24 ～48h 以內血紅蛋白下降15g/L 以上，且與咯血量不匹配；4)血性支氣管肺泡灌洗液或可見含鐵血黃素巨噬細胞。

5.治療進展

5.1 誘導緩解

輕癥患者可口服潑尼松(1 ～2mg·kg-1·d-1,持續4 ～6 周)聯合環磷酰胺口服(2 ～3mg·kg-1·d-1，持續12 周)[1]。危重患者可考慮甲強龍每日1g×2 ～3 天，聯合環磷酰胺（0.5 ～1g/m2，每3 ～4 周1 次，持續6 月，以后每3 月1 次至病情穩定1～2 年后停藥觀察）沖擊治療，輔以血漿置換、丙種球蛋白、重組人活化凝血因子VⅡ等治療[1-3,6]。多數研究認為利妥昔單抗（每周375 mg/m2，持續4 周）可作為環磷酰胺的替代方案，療效不低于環磷酰胺[3,7]。

5.2 復發的治療

MPA 患者治療后的復發率為10 ～36%[6,8]。易復發因素有DAH 和血肌酐＞200 umol/L[9]。丙種球蛋白、利妥昔單抗、脫氧精胍菌素、英夫利昔單抗、阿侖單抗、抗胸腺細胞球蛋白均有成功治療復發患者的報道[9]。

5.3 維持性治療

糖皮質激素誘導緩解治療后，可逐漸減量至最小劑量維持，環磷酰胺在達到緩解后可替換為副作用更小的硫唑嘌呤1 ～2mg·kg-1·d-1，至少維持1 年，或甲氨蝶呤（0.3mg·kg-1·w-1逐漸增加至25mg·kg-1），12 個月[1]。

6.預后分析

MPA 患者治療后的1 年、5 年生存率分別為66 ～100%和45-95%，而合并AH 時，分別為54 ～82%和38 ～74%[10-11]。目前僅國外有少量關于MPA伴AH預后因素的研究。多數研究認為高齡、腎衰竭、呼吸衰竭、五因子評分是影響MPA 伴AH 患者預后的危險因素[7,11-12]。

7.小結

MPA 伴AH 早期臨床表現無特異性，當出現不明原因貧血、呼吸困難，同時合并腎臟受累時，需完善ANCA、胸部CT 及肺泡液灌洗液確診。MPA 伴AH 是危重癥，早期使用激素聯合免疫抑制劑，輔以血漿置換、丙種球蛋白等治療可顯著降低患者的病死率。關于影響MPA 伴AH 的預后因素仍需多中心大樣本的研究來證實。