茶堿血藥濃度監測方法

周怡琳 張蓉蓉（通訊作者）

（1 上海健康醫學院 上海 201318）

（2 上海市徐匯區中心醫院藥劑科 上海 200031）

茶堿是一類甲基嘌呤類化合物，臨床上主要用于治療哮喘和慢性阻塞性肺等呼吸道疾病。有研究顯示，茶堿類藥物血藥濃度個體差異比較大，且其代謝主要受細胞色素P450 影響，治療有效血藥濃度約為5 ～20μg/mL，安全范圍窄，治療指數低，血藥濃度超過20μg/mL 則不良反應發生率顯著增高，故需要對患者的茶堿血藥濃度進行監測。茶堿作為治療支氣管哮喘的一線藥物，在臨床上應用非常廣泛，如兒童特別是嬰幼兒由于其各臟器功能尚未發育完全，需要根據血藥濃度及時調整給藥方案，以防中毒；又如伴有腫瘤或其他疾病患者也使用茶堿類藥物治療支氣管哮喘時，考慮到病情的復雜性、生理病理以及聯合用藥等因素，也需要密切監測血藥濃度；老年患者在服用時，由于各臟器功能衰退，也需要對血藥濃度密切監測，以防毒性作用的發生。

當前對茶堿血藥濃度監測的方法主要有高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography,HPLC）、免疫測定法和高效毛細管電泳法（High performance capillary electrophoresis,HPCE）。各種方法均有其優缺點，故本文通過對茶堿血藥濃度監測的研究方法分析，以便為臨床茶堿監測方法提供選擇依據。

1.常用的茶堿類藥物

1.1 氨茶堿

氨茶堿是一種茶堿二乙胺鹽，含有77 ～83%的茶堿，由于氨茶堿的堿性比較強，口服對患者的胃腸道刺激比較大，故臨床上常給予靜脈給藥。該藥具有提高心肌收縮力，改善心功能的作用，但是其中毒濃度與有效濃度接近，極易導致胃腸道不適等副作用。在使用氨茶堿治療相關疾病時，需要密切關注其血藥濃度，其主要原因為安全范圍窄，血藥濃度為5 ～10μg/mL 時，即可起到良好的舒張支氣管作用，但是超過20μg/mL 則產生較多的不良反應；另一個原因是個體差異大，這也是氨茶堿在治療兒童疾病時發生不良反應的機率高的主要原因。

1.2 多索茶堿

多索茶堿是一類甲基黃嘌呤化合物，具有解除痙攣、舒張支氣管和平滑肌作用，其療效約為氨茶堿的10 倍，對心臟和消化道的副作用比氨茶堿小。但是有研究顯示，多索茶堿具有導致腦血管痙攣或驚厥、缺血性腦水腫等副作用，嚴重者出現意識障礙甚至死亡，多索茶堿的不良反應可發生于用藥后的各個時間段，其中靜脈滴注所致不良反應多發生在用藥后 1 ～30min，占不良反應的43.94%[1]，故及時對其血藥濃度進行監測是防止不良事件發生的主要手段。

1.3 二羥丙茶堿

二羥丙茶堿療效弱于氨茶堿，其平喘作用約為氨茶堿的1/20 ～1/10。且該藥的pH 近中性，故不能與氨茶堿配伍的藥物，可與二羥丙茶堿配伍。臨床上有口服和注射兩種劑型。二羥丙茶堿在與其他藥物配伍時，為防止藥物間的相互作用，需密切監測其血藥濃度。

2.茶堿類藥物血藥濃度監測方法

2.1 高效液相色譜法

趙瑞柯[2]以甲醇/水（30/70）為流動相，開發了同時監測血漿中茶堿和多索茶堿的方法，結果顯示，二者濃度在1.05～67.33μg/mL 下，線性關系比較好（r ＞0.999）。方劍英[3]開發了一種監測血清中氨茶堿濃度的方法，結果表明，甲醇/水（22/78），210nm 下濃度在1.62 ～37.8μg/mL，線性關系良好（r ＞0.999），且能保證了良好的精密度和重復性。孔幸珊[4]也使用高效液相色譜對人血清中茶堿濃度進行測定，結果顯示，患者連續5 天服用茶堿緩釋片后血藥濃度可維持在8.17 ～10.19 μg/mL，這進一步表明了，高效液相色譜法具有操作簡單、專項性強，靈敏度高等優點，臨床上可廣泛使用。高效液相色譜法也是當前臨床監測血藥濃度最常用的方法，且均選擇甲醇/水作為流動相，相較于乙腈，甲醇安全性更好，另一方面則是甲醇/水的穩定性好，對茶堿類藥物進行監測時干擾性小，使得結果更加準確科學。

2.2 熒光偏振免疫法

茶堿類藥物常用來治療老年人肺部疾病如慢性阻塞性肺等，但是老年人的肝腎功能衰退，使得茶堿的有效劑量和中毒劑量非常接近。姬路鵬[5]利用用熒光偏振免疫法測定老年住院患者茶堿血藥濃度，結果顯示，老年患者短期內（1 周）服用6 ～10 mg/(kg·d)的茶堿，平均血藥濃度為（8.03±3.88）mg/L，未有患者血藥濃度超過20mg/L。有研究顯示，低劑量茶堿還可與其他平喘藥物起協同作用，發揮抗炎、減少激素抵抗等作用，臨床上應根據患者的實際用藥情況，患者沒有出現嚴重的茶堿過量癥狀，則無需進行血藥濃度監測。鄧有生[6]對78 例慢性阻塞性肺患者的茶堿血藥濃度進行測定發現，靜脈滴注0.25g/d，有18.75%（12/64）患者血藥濃度高于20mg/L，副作用主要為惡心、激動不安、心動過速等。大部分重癥監護室患者存在不同程度上的肝腎功能不全，對其進行血藥濃度監測，對提高用藥安全性具有重要意義。張娟[7]利用熒光偏振免疫對287 例重癥監護室患者進行茶堿血藥濃度監測，結果顯示患者平均血藥濃度為（9.51±3.52）mg/L，2 例患者高于20mg/L。楊愛群[8]探究了反相高效液相色譜法與熒光偏振免疫分析法的準確性，結果顯示，二者沒有差異性，故適用于氨茶堿的血藥濃度監測。

2.3 高效毛細管電泳法

李朵璐[9]嘗試了使用高效毛細管電泳法對大鼠血漿中多索茶堿濃度進行測定，結果顯示，多索茶堿血藥濃度2.5 ～80μg/mL 時，線性關系良好（r=0.9981）。劉長海也建立了一種高效毛細管電泳法同時測定血漿中茶堿、卡馬西平等多種物質的血藥濃度，該方法具有操作簡單、快速、經濟適用等優點。對于同時監測血漿中多個組分濃度時，該方法則更為理想法，另外，該方法還具有對樣品只需簡單處理即可進樣、且分離效果好等優點，但是茶堿血藥濃度線性關系（r ＜0.999）低于高效液相色譜法。

3.茶堿類藥物血藥濃度監測目的

茶堿類藥物具有療效明確，價格低廉等優點，臨床上廣泛用于治療支氣管哮喘或慢性阻塞性呼吸疾病等。但是茶堿類藥物也具有治療指數低、安全范圍窄，且血藥濃度個體差異大，致使某些患者的血藥濃度過低或過高，造成療效不佳或發生毒副反應。尤其與其他藥物聯用、兒童或老年患者用藥時，更容易受到病情、生理病理特征等影響。

3.1 基因多態性的影響

茶堿在體內90%代謝成為1，3 一二甲基尿酸、1 一甲基黃嘌呤、3 一甲基黃嘌呤。1 一甲基黃嘌呤不穩定，進一步代謝成為1 一甲基尿酸，其余10%由原型從腎臟排泄。由于肝細胞色素P450 酶1A2(CYPlA2)對茶堿具有高親和力，低濃度茶堿在體內的代謝過程主要由CYPlA2 介導。細胞色素P450 酶2EI(CYP2E1)對茶堿具有低親和力和高容量，因此在高濃度時主要由CYP2E1介導。細胞色素P450 酶3A4(CYP3A4)也參與了茶堿體內的代謝，但是，由于CYP3A4 對茶堿具有低親和力和低容量，因此對茶堿代謝的影響較小[10]。藥物代謝酶是藥代動力學過程中的重要調節因素，其直接參與藥物在體內的轉化過程。明確藥物的代謝酶可規避臨床潛在的不利于治療目的的藥物相互作用，進一步闡明代謝酶基因多態性對藥物代謝的差異，能針對不同患者制訂合理的個體化給藥方案，從而提升臨床藥物治療的安全性。

3.2 合并用藥的影響

環丙沙星、氟羅沙星、沙丁胺醇提高茶堿血藥濃度，臨床應用中易使茶堿濃度偏高；特布他林、利福平、速尿降低茶堿血藥濃度，易使茶堿血藥濃度偏低。環丙沙星、氟羅沙星是常與茶堿合用的藥物，茶堿與兩者合用的病例中有患者出現了惡心、嘔吐、不安、心律加快等中毒癥狀，所以盡量避免與兩者合用，可合用比較安全的同類藥物如氧氟沙星、左旋氧氟沙星等，或結合茶堿血藥濃度監測適當減少茶堿的劑量（與環丙沙星合用適當減少茶堿的劑量約30%）。沙丁胺醇雖然與茶堿有協同作用，可增加平喘的效果，但因會提高茶堿血藥濃度，易使茶堿血藥濃度偏高，故合用須適當減少茶堿的劑量。特布他林與茶堿有協同作用，雖然會降低茶堿血藥濃度，易使茶堿血藥濃度偏低，但即使血藥濃度不大于10μg/ml，仍然能達到治療的效果，合用既安全又有效。利福平為肝藥酶誘導劑；速尿為高效利尿劑，都使茶堿代謝加快，茶堿血藥濃度降低，茶堿與兩者合用須適當增加劑量。

4.小結

茶堿類藥物在中國上市以來，在治療哮喘和慢性阻塞性肺等呼吸道疾病的療效確切，使用廣泛，但是有效濃度窄在很大程度上限制了其在臨床上的應用。目前尚沒有確切的處理方法，故臨床上多采用用藥后密切進行血藥濃度監測，通過觀察血藥濃度，減少副作用和中毒等癥狀的發生。

當前對茶堿血藥濃度監測的方法主要有HPLC、免疫測定法和HPCE 法等，其中HPLC 使用最為廣泛，雖然相較于其他方法具有溶劑消耗量大、儀器損耗大等缺點，但是HPLC 法的靈敏度、重復性顯著高于其他方法，且受到樣品中其他成分的干擾也比較小，提高了監測結果的科學性。熒光偏振免疫法靈敏度和重復性與HPLC 法沒有顯著差異，且費用更少，故更適合氨茶堿的血藥濃度監測。高效毛細管電泳法則由于其高效的分離度，廣泛用于同時檢測多個藥物血藥濃度監測，但是其線性較HPLC 法低。

總之，影響茶堿類藥物血藥濃度的因素比較多，且其不良反應與濃度密切相關。在為患者制定個體化用藥方案時，應全面考慮各方面影響因素，使患者體內茶堿的血藥濃度準確、快速地達到有效治療濃度。