冠狀動脈中度狹窄進行性加重的血流動力學風險因素分析

謝艷輝，祝萬潔，宋恒良，肖明洋，李貴琦，董靜，張娟，萬大國

冠心病是發達國家高發病率和死亡率的主要疾病之一，在發展中國家其發病率也在不斷攀升，但冠心病的基本機制還不夠明確。當前普遍認為冠心病是一種與炎癥相關的疾病[1-3]，但是血流動力學相關因素在冠心病的發生發展中具有重要的作用，有研究表明低壁面切應力（wall shear stress，WSS）血流分布區域更易于動脈粥樣硬化的形成[4-6]。而處于動脈分叉處或彎曲較大處血管附近紊亂的血流與動脈粥樣硬化的形成和內膜增厚有關[7-9]。既往評估血管血流動力學的方式是通過一些有創的方式，高的檢查費用和有創導致很多患者缺乏好的依從性，因此很難通過這種方法來觀察血管內的血流動力學特征變化。

計算流體力學（computational fluid dynamics，CFD）技術則是一種無創的數學模擬方法，廣泛用于模擬冠狀動脈的血流情況，可應用于動脈粥樣硬化斑塊的發生、識別高危斑塊和斑塊進展方面，尤其是近年隨著個體化CFD 技術的發展，冠狀動脈的三維重建也越來越多的用于動脈內血流動力學的研究和預測[5，10-14]。本研究借用CFD 模擬冠狀動脈狹窄血管內血流，擬從血流動力學方向來尋找冠狀動脈動脈粥樣硬化性狹窄加重的原因與危險因素。

1 資料與方法

病例納入標準：（1）冠狀動脈造影結果示冠狀動脈血管為中度狹窄（50%≤血管狹窄程度＜70%）；（2）有完整的、高質量的CT（DICOM） 數據，可用于血管重建和CFD 模擬；（3）在1 年后有完整的冠狀動脈造影復查結果。排除標準：（1）其他由于非動脈粥樣硬化因素導致的冠狀動脈狹窄病例；（2）影像資料質量無法進行清晰的血流動力學模擬及分析。

對象和分組：選擇2016 年1 月至2018 年6 月就診于我院心內科行冠狀動脈造影結果示冠狀動脈血管為中度狹窄患者共110 例，其中男69 例，女性41 例。根據美國冠狀動脈外科研究中的冠狀動脈病變血管診斷標準分級對冠狀動脈狹窄的定義[15-16]，輕度狹窄為最嚴重血管的狹窄率＜50%;中度狹窄為最嚴重血管的狹窄率＜70%但≥50%；重度狹窄為最嚴重血管的狹窄率≥70%。本研究選擇中度狹窄患者為研究對象，冠狀動脈狹窄加重定義為在1 年隨訪后的冠狀動脈造影結果顯示狹窄程度進展為重度狹窄，進行量化后可認為中度狹窄程度增加了20%后即發展為重度狹窄。因此，本研究將冠狀動脈狹窄加重定義為在1 年隨訪后的心血管造影結果顯示狹窄程度較第1 次造影結果狹窄增加了20%以上。每個病例的影像結果采用雙盲法審閱，分別由兩位5 年工作經驗以上的心血管介入醫師對每個病例影像結果進行審閱并得出結果，如果結果不一致則由一位10 年工作經驗以上的心血管介入醫師進行決定。我們將加重組（25 例）定義為第二次造影結果顯示冠狀動脈狹窄程度增加了20%以上；而其他則定義為穩定組（85 例）。所有入組患者均給予阿司匹林腸溶片、瑞舒伐他汀作為基礎治療，控制危險因素如合并其他疾病則給予對應的個體化對癥治療[如合并糖尿病的患者，將空腹血糖控制在5.6 mmol/L 以下，餐后血糖控制在8 mmol/L以下；合并高血壓患者，血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下]。總膽固醇高于5.2 mmol/L；甘油三酯高于1.7 mmol/L;低密度脂蛋白膽固醇高于3.4 mmol/L；如包含其中任意一項則定義為高血脂。

冠狀動脈狹窄模型的建立和網格劃分：假設前提及入口條件的設定均根據既往研究進行設置[17]。對于血流動力學參數及其他觀察指標，應用ANSYS CFX軟件對結果中的血流動力學參數進行可視化處理，得到各項參數的直觀圖像，并選擇測量以狹窄為中心的長度3 mm、橫斷面90°的狹窄區域計算其血流動力學參數。通過數值后處理獲得以下血流動力學參數：（1） WSS：狹窄處血管的平均WSS 值；（2）血流速度（velocity，V）:狹窄平面處的V；（3）血管壁壓力（wall pressure，WP）:狹窄處血管的平均WP 值；（4）渦流數目：流線圖中出現渦流的數目。其他指標包括一般指標（患者性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病和高血脂）及影像學指標（血管狹窄程度）。

統計學分析：采用SPSS 17.0（Chicago，Illinois，美國）進行統計學分析。對于計量因子首先采用單樣本 K-S 檢驗確定數據的正態分布特征，符合近似正態分布的采用配對樣本t檢驗，其結果表述為均數±標準差（），不符合正態分布的采用威爾科克森符號秩檢驗（Wilcoxon's sign rank test），其結果表述為中位數（四分位數）。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者的臨床基線資料（表1）：共納入110例患者，1 年后狹窄加重者有25 例，穩定者有85例；在加重組中，有14 例為男性，9 例有吸煙史，6例有高血壓病史，4 例有糖尿病病史，8 例有高脂血癥史；而在穩定組，有55 例為男性，29 例有吸煙史，19 例有高血壓病史，16 例有糖尿病病史，18 例有高脂血癥史。兩組之間低密度脂蛋白膽固醇水平差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組之間一般指標、影像學指標和血流動力學指標的比較（）

表1 兩組之間一般指標、影像學指標和血流動力學指標的比較（）

注：WSS:壁面切應力；WP:血管壁壓力；V:血流速度；LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇

影像學及血流動力學指標（表1）：所有納入病例中，冠狀動脈狹窄程度平均值為（61.49±5.18）%，渦流數目平均值為（1.98±1.03）個，WSS 平均值為（5.78±1.39） Pa，WP 平均值為（4.68±1.23） kPa，V 平均值為（0.55±0.21）m/s。在穩定組中，狹窄處的WP 值略高于加重組[（4.78±1.29 ） kPa vs.（4.52±1.54 ） kPa]，而狹窄處V 值略低于加重組[（0.55±0.19）m/s vs.（0.61±0.21） m/s]，但兩者差異均無統計學意義（P均＞0.05）；渦流數目[（1.58±0.98）個 vs.（2.47±1.01）個，P＜0.05]和WSS 值[（4.82±1.03）Pa vs.（6.77±1.51） Pa，P＜0.05]均低于加重組，差異有統計學意義。圖1 是1 例冠狀動脈狹窄在1 年后進行性加重的患者，對比圖1A 和1B 可以看到箭頭所指方向冠狀動脈狹窄明顯加重；通過使用血流動力學后處理軟件，用流線圖模擬出血管內血流速度大小（圖1C），圖中左上角色階代表速度大小，藍色為速度低值，紅色為速度高值，速度具體數值為色階右側數值，流線圖中可以看到在狹窄遠心端有4 個渦流（圖1C，黑色箭頭）。1D 為WSS 分布圖，色階與數值意義同流線圖，可見狹窄處血管WSS 較狹窄近端及遠端血管明顯更高。1E 與1F 分別代表血管的壓力分布圖以及血管狹窄處截面速度圖。

圖2 是1 例冠狀動脈狹窄在1 年后還保持穩定的患者，從圖2A 和2B 可以看到箭頭所指方向冠狀動脈狹窄未發生明顯變化；通過使用血流動力學后處理軟件模擬血流發現，在血流流線圖中未發現血管狹窄下方有渦流產生（圖2C，黑色箭頭）。而2D即血管WSS 分布圖可以發現狹窄處血管WSS 僅稍高于狹窄近端及遠端血管。2E 與2F 分別代表血管的壓力分布圖以及血管狹窄處截面速度圖，與圖1加重患者的壓力分布圖以及血管狹窄處截面速度圖相比，未見明顯差異。

圖1 一例冠狀動脈狹窄進行性加重患者冠狀動脈造影和血流動力學變化

圖2 一例冠狀動脈狹窄穩定的患者冠狀動脈造影和血流動力學變化

3 討論

本研究通過對比冠狀動脈動脈粥樣硬化性中度狹窄患者1 年后狹窄加重與穩定的患者之間的相關指標的差異，發現在兩組的基本信息與影像學相關指標差異未見明顯統計學意義，而在血流動力學指標方面，我們發現在加重組有更多的血流渦流以及更高的WSS 值，且差異存在統計學意義。

人們普遍認為，在存在危險因素的情況下，WSS在早期動脈粥樣硬化的發生中起著關鍵作用[18]。低 WSS 是一種公認的刺激因素，它通過在內皮血管細胞中誘導氧化應答而促進炎癥過程，并導致內皮功能出現障礙，從而導致動脈粥樣硬化的發生[5]。因此，WSS 被認為是導致動脈粥樣硬化斑塊局灶性發生的重要因素，并且許多研究主要研究 WSS 與動脈粥樣硬化早期階段之間的關系[5-6，19]。Wahle 等[20]以血管內超聲圖像的三維重建為基礎，研究48 例血管 WSS 和斑塊分布之間的相關性，發現局部 WSS和斑塊厚度之間呈反比關系。他們的研究結果證實，相對較低的WSS 與早期斑塊發展有關。總之，這些研究證實了生物力學的作用，特別是WSS 在動脈粥樣硬化斑塊的起始中的作用。

CFD 研究的另一個主要目的之一是確定造成斑塊狹窄進一步進展或破裂的機械因素。Stone 等[21]報道了一項冠狀動脈粥樣斑塊進展的數據，他們通過血管內超聲測量血管壁厚度，發現在低WSS 斑塊中與斑塊的進展和持續向血管外突出相關，但這些斑塊的WSS 值在6 個月后逐漸增加。Samady 等[12]最近也對此進行了研究，他們對20 例患者斑塊的類型和數量進行監測，目的是探究WSS 與斑塊進展之間的關系，發現在低WSS 和高WSS 處的冠狀動脈斑塊是更易破裂的類型。然而，以上研究分析中均沒有包括斑塊表型數據。Corban 等[22]已經解決了這個限制，他們研究探討了斑塊進展和易損性以及斑塊的脆弱性，大斑塊和高WSS 的呈正比關系，即隨著內膜增厚，冠狀動脈中高WSS 的斑塊在隨訪期間易損斑塊轉化率會更高。

這些研究強調了局部WSS 值的價值，結合冠狀動脈斑塊的形態和組成特征來預測斑塊進展和脆弱性。另外有研究表明，低WSS 在早期斑塊進展中，可能導致管腔變窄，斑塊繼續侵入腔內，WSS 恢復正常，之后WSS 又開始升高。由此產生的高WSS可誘導平滑肌細胞凋亡，增加基質金屬蛋白酶，從而誘導斑塊纖維帽變薄，使其更容易發生裂隙或破裂[17，23]。還有一些臨床研究支持高WSS 與斑塊易損性，斑塊破裂和擴張性血管重塑相關的證據[24-25]。本研究的研究對象為冠狀動脈中度狹窄患者，在加重組中表現為更高的WSS 值，這一結果與既往文獻研究結果類似，我們考慮在早期動脈粥樣硬化狹窄的形成可能與狹窄處血管壁的低WSS 值相關，而對于狹窄形成后，如中度狹窄患者狹窄進一步加重則呈現高WSS 值。因此，通過使用CFD 技術，冠狀動脈中度狹窄患者進行臨床識別狹窄加重的高危風險，從而早期進行干預，防止狹窄進一步發展，從而避免嚴重不良后果的發生。

然而，本研究還是存在一些局限性，首先本研究是一項回顧性研究，可能證據等級比較低，因此，有望于將來能夠有大樣本量、前瞻性研究來進一步研究。其次，血流動力學模擬條件的設定還不是很完善，比如剛性壁、牛頓流體、血管出入口設置、血管滲透性等還沒有做到完全與真實的冠狀動脈血管特征完全一致，最后，由于本文主要是在血流動力學變化這一方面進行分析，而對與冠狀動脈狹窄相關的其他因素沒有考慮在內（如血管的病理狀態等），因此可能對結果也帶來一定的誤差。

通過本研究我們發現，應用高分辨率CT 圖像可以準確的重建出冠狀動脈的三維血管模型。并且我們通過對比冠狀動脈中度狹窄患者隨訪加重和穩定的兩組患者，發現血管狹窄進一步加重，可能與狹窄處更多的渦流以及更高的WSS 值相關，這為臨床做出決策提供了一些理論依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突