心房顫動射頻消融術后長期抗凝可行性及安全性的Meta 分析和試驗序貫分析

梁士楚，王翠，宋晨宇，常齡予，萬宇輝，李小虎，趙韌

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一，全球患病率近1.5%～2.0%[1]。房顫可引起血栓栓塞，房顫患者的腦卒中發(fā)生風險增加4～5 倍[2-3]。射頻消融術是根治難治性房顫的一線方案，而術后心內(nèi)膜損害和心房鈍抑在一定程度上促進術后早期血栓形成。2017 美國心律學會（HRS）/歐洲心律協(xié)會（EHRA）/歐洲心律失常學會（ECAS）/亞太心臟節(jié)律協(xié)會（APHRS）/拉美心臟起搏與電生理協(xié)會（SOLAECE）房顫導管和外科消融專家共識推薦手術兩個月內(nèi)應不間斷使用華法林或新型口服抗凝藥（NOAC），兩個月后是否繼續(xù)抗凝取決于患者的腦卒中風險[4]。但長期抗凝治療策略仍尚有爭議[5]。合理抗凝有助于降低腦卒中發(fā)生率同時可預防、延緩房顫患者認知功能障礙或癡呆的發(fā)生[6]。本文通過對房顫射頻消融治療3 個月（空白期）后繼續(xù)服用口服抗凝藥與否的出血、血栓栓塞事件發(fā)生情況進行Meta 分析，旨在為消融術后的臨床管理提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

納入標準：（1）研究類型：房顫射頻消融術成功后是否應用抗凝治療的觀察性臨床研究（前瞻性/回顧性隊列研究），一般信息齊全。（2）研究對象：經(jīng)歷射頻消融術3 個月后停用/不停用抗凝治療的房顫患者，將在房顫射頻消融治療3 個月（空白期）后，不使用抗心律失常藥物而無房顫或心房撲動或房性心動過速發(fā)作視為治療成功[7]。（3）至少觀察記錄以下指標中的一項：術后血栓栓塞、出血事件。

1.2 資料檢索

在PubMed、The Cochrane Library、Embase 等英文數(shù)據(jù)庫以“atrial fibrillation[Mesh]”、“radiofrequency catheter ablation[Mesh]”、“anticoagulant[Mesh]”、“warfarin”、“rivaroxaban”、“dabigatran”、“thromboembolism [Mesh]”等為檢索詞；在中國知網(wǎng)、維普、萬方等中文數(shù)據(jù)庫以“心房顫動”、“射頻消融”、“口服抗凝”、“栓塞”等為檢索詞進行檢索、篩選文獻，時間為2007年8月1日至2020年3月1日。

1.3 文獻資料提取及質(zhì)量評價

兩名研究者對納入文獻進行獨立資料提取和文獻評價，最后交由第三名研究者進行核對。提取的資料包括：第一作者、患者平均年齡、房顫類型、使用抗凝藥種類、持續(xù)抗凝時間、樣本量、使用與停用口服抗凝劑人數(shù)、隨訪時間、出現(xiàn)術后主要并發(fā)癥（血栓栓塞、出血）例數(shù)。使用NOS 量表對所選的文獻進行評分，評分的內(nèi)容包括病例的選擇、可比性和結局，以≥ 6 分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3 和Stata 12.0 軟件進行統(tǒng)計分析。采用Q 檢驗進行異質(zhì)性檢驗：P≥0.1 且I2≤50%時表明研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應模型；P＜0.1 或I2＞50%時表明研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，若無明顯臨床異質(zhì)性采用隨機效應模型進并尋找異質(zhì)性來源；若異質(zhì)性明顯（I2＞75%）或無法尋找異質(zhì)性來源時則改用描述性分析。二分類變量采用相對危險度（RR）為統(tǒng)計量，各效應量均以95%CI表示。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

采用TSA0.9.5.10 軟件進行試驗序貫分析，對Meta 分析所需樣本量進行估算以提高穩(wěn)健性和精確性[8]。設定參數(shù)：（1）傳統(tǒng)界值：界值類型為雙側，Ⅰ類錯誤為5%；（2）α 消耗函數(shù)界值：Ⅰ類錯誤為5%，統(tǒng)計學效能為80%，相對危險減少率（RRR）為35%，對照組事件發(fā)生率估算為3%，異質(zhì)性矯正基于模型的變異值；（3）重對數(shù)定律：Ⅰ類錯誤為5%，RR 對應懲罰值λ 為2。

2 結果

2.1 文獻篩選結果（圖1）

在數(shù)據(jù)庫中的檢索初步得到文獻95 篇，按照納入及排除標準最終納入15 篇文獻。

2.2 納入文獻基本特征和質(zhì)量評價（表1）

對納入的15 篇研究的基本特征（第一作者、房顫類型、患者平均年齡、左心房內(nèi)徑、術后抗凝時間、抗凝藥種類、總樣本量、抗凝組和非抗凝組樣本量、隨訪時間等）進行記錄，并利用NOS 量表進行質(zhì)量評價。

表1 納入文獻基本特征及NOS 評分

2.3 Meta 分析結果（圖2、3）

Meta 分析納入15 篇研究，共15 837 例患者，術后繼續(xù)服用抗凝劑（抗凝組）6 079 例，停用抗凝劑（非抗凝組）9 758 例。共發(fā)生血栓栓塞154 例（抗凝組73 例，不抗凝組81 例），出血104 例（抗凝組88 例，非抗凝組16 例）。

圖2 射頻消融術后發(fā)生血栓栓塞事件在隨機效應模型下合并的效應值

共14項研究記錄了手術成功后的血栓栓塞情況。手術后停用或不停用抗凝藥對血栓栓塞發(fā)生率無影響（I2=51%，P=0.18，RR=1.45，95%CI:0.85～2.48）。共14 項研究記錄了手術成功后的出血情況，在手術成功后，抗凝增加了出血發(fā)生風險（I2=57%，P＜0.0001，RR=9.19，95%CI：3.43～24.62）。

圖3 射頻消融術后發(fā)生出血事件在隨機效應模型下合并的效應值

亞組分析顯示（表2），抗凝組與非抗凝組間的血栓栓塞發(fā)生率與左心房內(nèi)徑、隨訪時間、年齡、CHADS2評分、CHA2DS2-VASc 評分無關（P均＞0.05）。出血發(fā)生率與CHADS2評分、CHA2DS2-VASc 評分、年齡均有關，抗凝組出血發(fā)生率明顯高于非抗凝組（P均＜0.05），此外，在HASBLED 評分＜2 時，抗凝組出血發(fā)生率高于非抗凝組（P＜0.05），而HAS-BLED 評分≥2 時，抗凝組與非抗凝組間的出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 敏感性分析

采用逐個剔除單項研究的方式進行敏感性分析，血栓栓塞風險中所有研究的估計值均在總效應量的95%CI 中，不明顯影響結果穩(wěn)定性；出血風險中一篇文獻估計值超出總效應量的95%CI，可能影響結果穩(wěn)定性。

2.4 發(fā)表偏倚評價（圖4）

對手術成功停用抗凝劑與否的術后并發(fā)癥繪制漏斗圖分析，血栓栓塞和出血結果顯示呈相對倒置對稱的漏斗圖，表明發(fā)表偏倚可能性較小。

表2 血栓栓塞和出血發(fā)生風險因素亞組分析結果

圖4 射頻消融術后血栓栓塞和出血風險的Meta 分析結果漏斗圖

2.5 試驗序貫分析結果（圖5）

血栓栓塞：共納入患者15 439 例，未達到所需求的信息量（RIS）18 615 例，Z 曲線未與界值相交，仍需后續(xù)試驗對抗凝與否的血栓栓塞風險程度進行進一步驗證。Z 曲線跨越無效界，可推測：抗凝與否使血栓栓塞的發(fā)生率降低不超過35%。此結果存在20%的風險，可能是一個假陰性結果。

出血：共納入14 922 例患者，雖未達到RIS 21 100 例，但Z 曲線已與界值相交，說明抗凝增加出血風險已經(jīng)得到證實，無需更多試驗驗證。

圖5 射頻消融術后血栓栓塞和出血風險試驗序貫分析結果

3 討論

房顫射頻消融3 個月后，不使用抗心律失常藥物而無房顫或心房撲動或房性心動過速發(fā)作為治療成功[7]。鑒于持續(xù)性房顫的遠期成功率，在隨訪過程中通過癥狀、心電監(jiān)測手段發(fā)現(xiàn)經(jīng)過治療的手術患者在1 年或2 年內(nèi)極少出現(xiàn)每天或每周的房顫發(fā)作且復發(fā)的房顫容易控制根據(jù)梅奧診所經(jīng)驗可以定義為臨床成功。這部分患者是否繼續(xù)抗凝治療，需循證學證據(jù)。通過Meta 和試驗序貫分析可知，房顫射頻消融空白期后長期抗凝與否血栓栓塞發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，使用抗凝藥使血栓栓塞的發(fā)生率降低不超過35%，兩組血栓栓塞事件發(fā)生率與左心房內(nèi)徑、年齡、隨訪時間及CHADS2評分或者CHA2DS2-VASc 評分均無關；而出血發(fā)生率與其有關，抗凝組出血風險顯著高于非抗凝組，此結果與Proietti 等[24]和Romero 等[25]相符。

目前按照CHADS2評分或者CHA2DS2-VASc 評分指導抗凝。亞組分析中，低危人群（CHADS2評分或CHA2DS2-VASc 評分＜2 分）兩項評分血栓栓塞事件結果相似，而出血事件抗凝組明顯增多，不支持術后長期抗凝。在高危人群的抗凝中，兩項評分單獨運用呈相反趨勢：在CHADS2評分≥2 分時，抗凝組血栓栓塞發(fā)生率高于非抗凝組；而在CHA2DS2-VASc 評分≥2 分時，抗凝組血栓栓塞發(fā)生率低于非抗凝組。夏馭龍等[18]的研究中，兩例CHA2DS2-VASc 高風險者的CHADS2評分為低風險，表明CHADS2評分識別低危腦卒中患者較弱，CHADS2評分=0 分患者其年腦卒中發(fā)生率與CHA2DS2-VASc評分在1～3 分者相當[26]。

CHADS2/CHA2DS2-VASc 評分≥2 分患者術后長期抗凝是否獲益在多項研究中答案不同：Friberg等[27]認為CHADS2/CHA2DS2-VASc 評分≥2 分患者術后長期使用抗凝藥物可降低血栓栓塞發(fā)生率；但也有研究表明，在CHADS2/CHA2DS2-VASc 評分≥2分患者中，即使術后使用抗凝劑，臨床獲益仍不明顯[11,20,22]。CHADS2/CHA2DS2-VASc 評分不能很好解釋臨床實踐結果（理論上評分越高抗凝獲益越大），盡管新型評分細化了年齡分層、加入了生物標志物等[28]，但其臨床應用還有待考究。

此外，患者在抗凝藥物的選擇上存在差異，雖然NOAC 的抗凝效應不劣于傳統(tǒng)口服抗凝藥，但兩者交替和重疊應用可能存在組間不平衡；部分研究中抗凝治療的效應未標準化，服用華法林者若國際標準化比值（INR）未達到規(guī)定值（2～3）則可能抗凝無效；NOAC 應用缺乏臨床指標監(jiān)測，而華法林監(jiān)測指標INR 受干擾因素較多，部分高風險房顫患者術后處于“未達標抗凝狀態(tài)”導致心臟栓塞風險增加[29]；使用抗凝治療人群本身栓塞風險及無癥狀房顫復發(fā)率高，術后無癥狀房顫發(fā)生率、左心房內(nèi)膜損傷程度、左心房容積和基質(zhì)改變，都可能影響血栓栓塞發(fā)生率。以上因素或能解釋中、高風險人群（CHADS2/CHA2DS2-VASc 評分≥2 分）抗凝后仍有較高栓塞事件發(fā)生率。

HAS-BLED 評分在預測出血風險中有較好的價值，通過結合HAS-BLED 評分和CHA2DS2-VASc 評分能夠識別出血和腦卒中雙風險的患者，顯著改善預后。本研究還發(fā)現(xiàn)，無論是≥65 歲患者還是＜65歲患者，在射頻消融術后長期抗凝血栓栓塞風險并未有顯著改變，而出血風險顯著增加，未取得良好收益。高齡房顫患者是腦卒中和出血雙高危人群，其抗凝措施應為個體化綜合考慮。

房顫診療重點是血栓栓塞風險評估和抗凝治療。目前房顫診療中血栓栓塞風險評估、規(guī)范抗凝以及出血風險評估方面仍有很大提升空間[30]。如何制定患者術后規(guī)范抗凝策略？筆者認為需要考慮無癥狀房顫的發(fā)生、不同術式對心房重構的影響、患者其他高血栓風險因子（如合并冠心病、心力衰竭、凝血機制障礙等）。同時，對患者個體而言選擇抗凝或/和抗血小板治療是否能真正預防腦血栓形成有待商榷。

本文納入的研究NOS 評分≥6 分，質(zhì)量較高，但由于納入的大部分研究為回顧性、亞組分析樣本量較小、中度統(tǒng)計學異質(zhì)性等原因，結果穩(wěn)定性可能受到影響。

綜上，房顫射頻消融術成功3 個月乃至更長時間抗凝出血風險大于抗栓治療收益，“一刀切”的持續(xù)抗凝治療策略可能在導致部分低危患者過度治療，長期抗凝是否停藥需結合HAS-BLED 評分和CHA2DS2-VASc 評分綜合考慮。在腦卒中低風險人群中，手術成功三個月后停用抗凝藥是安全可行的，但仍需定期進行血栓栓塞風險再評估；對于中、高風險人群，目前結論不一，需行個體化治療。目前，大型隨機對照研究如OCEAN 研究[31]正在進行中，預計將于2021 年12 月完成，其結果將能更好指導抗凝策略的安全及有效范圍。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突