基于藥效團模型的藥物設計與篩選

劉景陶

摘? 要：隨著計算機輔助藥物設計技術的發展，通過人工智能機器深度學習功能，進行藥效基團模型模建虛擬受體圖形，并作3D構效分析、推測受體的空間形象、挑選藥物活性、計算配體與受體結合能量，從而發現新藥?；谒幮F模型的藥物設計與篩選已成為現代藥物研發的重要方法和主要策略。

關鍵詞：藥物設計;藥效團;篩選

中圖分類號：R91? ? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：2095-2945（2020）34-0069-03

Abstract： With the development of computer-aided drug design technology， the pharmacophase model is used to model the virtual receptor graph through the deep learning function of artificial intelligence machine， and 3D structure-activity analysis is performed to predict the spatial image of the receptor， select drug activity， and calculate the binding energy of ligand and receptor， so as to find new drugs. Drug design and screening based on pharmacophore model has become an important method and main strategy in modern drug development.

Keywords： drug design; pharmacophore; screening

1 計算機輔助藥物設計方法學

隨著計算機技術與藥物設計學科的融合，利用計算機的模擬技術和圖形技術進行藥物分子篩選成為一門嶄新的學科。計算機輔助藥物設計通過對配體和受體間相互作用的原理的研究。是基于各種分子模擬技術及各種數理統計方法，在缺乏受體結構的情況下，可以進行基于配體小分子的虛擬篩選。即間接法，從一系列分子中尋找出受體活性位點，再以此設計新的配體。

現代藥物研發工作中，基于結構的分子設計已成為臨床前藥物開發有效策略的標志。隨著對蛋白結構和功能的認識越來越深入，以及基因組學推進了基于結構設計新藥的進步，并為該策略應用于新療法的藥物開發提供了巨大的保障。人類基因組測序結果表明有20000～25000個人類蛋白編碼基因，每個基因可以為一種蛋白質編碼，這些蛋白負責實現人體內所有的細胞功能。同時這些蛋白也可以參與病理過程。為了充分利用新靶點和結構信息，需要深入了解酶的功能、理解分子設計的基本原理、并明確基于結構設計藥物活性分子時可能面臨的障礙，因而為基于結構的新藥設計和新藥研發提供獨特的機會和挑戰?；诮Y構設計的方法徹底改變了藥物化學實踐過程和臨床前藥物研發過程。

2 通過間接法進行藥物設計

相似的化學結構可能產生相似的生物活性，這就是配體相似性原則，在配體相似性原則指導下，將化學結構相似的一對生物靶標的活性作系統的相關性分析，采用“全局”或“局部”的分子觀點，揭示并預測化學結構與藥理活性的關系?；瘜W結構決定著藥理作用和成藥性， 雜泛性關系到藥效、藥代和安全性等內容，利用靶標的三維結構或根據藥物分子的結構的相似性或藥效團總結出的規律或模型，可對藥物分子的雜泛性進行預測。

基于結構的設計，在許多首創藥物發現和開發中的成功應用，產生了藥物發現和開發中的新概念和新工具。高強度同步源的X射線的出現，可以提供許多蛋白質-復合物的高分辨率X射線晶體結構。實現從分子層面考察和靶點的相互作用，從而指導早期先導化合物的結構優化。通過這些三維相互作用和生物活性信息，決定下一步分子設計和結構優化工作。

藥物發現過程，需要進行分子修飾，以提高結構活性和選擇性或改善理化參數和藥代動力學特征?；诮Y構的設計方法可減少分子迭代，降低成本，加快候選藥物的發現過程。

結構相似，作用類型相同，活性不同的一系列藥物分子，具有相同的結構基團，它們都能與同一蛋白質的活性位點作用。因此，可以在同一簇藥物分子的結構基礎上，發現共同的藥效團，這屬于一種間接的藥物設計方法。間接藥物設計主要包括基于配體的藥效團模型，基于配體相似性的篩選及3D-QSAR等方法。

到目前為止，大部分靶點結構并不清楚，有些只獲知靶點蛋白的一級結構是很有限的，通過分子疊合與相似性工具可以實現優化分子疊合并使得分子三維相似性最大化。受體對配體分子的識別是通過三維分子表面互補實現。用表面的分子結構相似，使得疊合結構的分子體積最小，生成一套配體小分子的三維活性構象的結構并進行分子疊合，這就是基于三維藥物小分子結構的間接設計以及虛擬篩選。

基于藥物小分子的結構設計是在蛋白質靶點的三維結構沒有探明的情況下，在一簇結構相似藥物小分子的基礎上，通過藥物的結構和活性之間的關系進行設計，即通過構象研究推測配體分子共同的藥效基團模型用于模建虛擬受體圖形，并作3D構效分析，推測受體的空間形象。包括基于藥效團的方法和配體相似性的整合方法。

間接藥物設計把已認知的配體分子的結構作為設計模板，對一系列具有作用機制相同的藥物分子，分析其內部的結構，提示同類配體分子的反應位置和三維特征，虛擬出藥效基團模型，并構建出受體的模擬構型，然后通過模擬構型進行虛擬篩選，得到先導化合物;對所得到的先導化合物經過若干次設計和反復優化，最后把活性最強的先導化合物作為候選藥物，從而完成虛擬篩選。

3 基于藥效團模型的藥物設計

3.1 基于配體的藥效團模型

藥效團模型是指藥物活性分子中對活性起著重要作用下“藥效特征元素”及其空間排列形式。藥效團并不是代表某個分子或某個具體官能團，而是代表一類化合物與同一受體共有的相互作用，可以認為是大量活性化合物的共同成藥或活性特征。藥效團是由藥效特征元素組成的。這些“藥效特征元素”是配體與受體發生相互作用時的活性位點，既可能是原子或原子團，也可能是某些化學特定結構，如氫鍵給體、氫鍵受體、疏水基團、正電子和負電離子及芳環中心等組成。氫鍵供體主要是指能夠提供氫的基團，也包括一些較弱氫鍵供體，如巰基（-SH）等。疏水中心是指和不帶電原子或電負性中心相連的一組連續的碳原子或基團，如-CH3、-C2H5及-Phenyl等。正電中心或負電中心是指能與受體形成鹽橋或較強的靜電相互作用，帶有電荷的原子或基團。常用的正電中心如-NH3+，負電中心由-COO-等基團組成。

藥物分子可以看作是由骨架與藥效團組合而成，一個藥效團是與一個化合物的一定生物活性有關的圖像集合，藥效團是對已認知的活性分子結構本質的剖析，是對現實藥物分子的進一步解析，得到基于藥物小分子的藥效團模型需要有一系列作用于同一受體結合位點，具有相同作用分理的活性化合物，由這些活性物質的可靠數據和結構特征預測配體分子與蛋白質結合時的重要基團或性質功能特征，以及這些基團和功能特征之間的空間排列。藥效團構建這一過程也稱作藥效團映射。建好藥效團模型后，可利用藥效團搜尋已知小分子化學品數據庫尋找新骨架活性分子，及定性或定量地解釋化合物構效關系（QSAR），闡明化合物的選擇性機理。由于藥效團模型中包含了配體和受體靶點結合的三維結構數據，因此不僅能優化結構，還能預測出更多新的先導化合物。

藥效團的識別有分子疊合和活性類似法。系列分子疊合要求與靶點作用機制相同?；钚詮姸却髣傂暂^大，結構差別較大即多樣性較豐富，可獲得更可信的模型。每個分子都作構象分析，然后對各分子的低能構象進行疊合?；钚灶愃品◤囊唤M不同結構和生物活性的配體的低能構象中抽取出關鍵的特征，進行各配體構象的重疊，使每個分子盡可能處于低能構象，關鍵特征盡可能重疊在一起，經過反復疊合，找到最好的重疊構象。

3.2 基于配體的藥效團模型構建步驟

G蛋白偶聯受體（GPCR）擁有1000多個成員，參與許多重要的生理和病理過程，是全人類基因組中最大的膜蛋白簇系。它們受體的共同點是立體結構中都七個跨膜α-螺旋。通過表征一系列不同的G蛋白，發現其具有不同的氨基酸序列，可以與不同的受體結合，還可以激活或拮抗不同效應器。效應器是可以產生笫二信使的酶或離子通道。基于已知的GPCR高分辨率結構，建立更可靠的GPCR蛋白模型-同源模建結構，并將這些模型用于靶向GPCR的藥物研發。這就是基于配體藥效團模型構建的過程，隨著以X射線晶體結構為基礎設計的GPCR新型配體的發展，基于結構的藥物研發的策略已成為重要的藥物設計途徑。

3.3 基于配體的藥效團模型的應用

2000年，視紫紅質素的X射線晶體結構的發現，建立了許多GPCR蛋白模型，并成功地把這些模型應用于靶向GPCR的研發。2007年，藥物成功設計了β2腎上腺素能受體反向激動劑和激動劑-受體復合物X射線晶體結構，接著，β1腎上腺素能受體、β2腎上腺素能受體、腺苷A2A受體多巴胺D3受體和CCR5受體等許多GPCR結構相繼得到確定，成為基于結構的GPCR藥物設計的成功案例。

4 基于配體的藥效團模型的虛擬篩選

虛擬篩選是基于藥物設計理論，借助計算機技術發展起來的一種新型藥物篩選方法，是利用專業計算機軟件模擬化合物與醫用靶點的結合，通過預測結合能力從化合物數據庫中高效挑選苗頭化合物。對于三維結構已知的受體，可以分析受體結合位點的醫用方式和空間特征，建立起基于受體的三維藥效團，根據結構和空間互補的原則，能推斷得到配體的結構形狀。也可以根據已知的復合物的立體結構，直接分析觀察藥效團。對于三維結構沒有認知的蛋白質，可通過同源模建，構建分子模型，根據一系列活性藥物分子的結構數據，進行結構-活性關系研究，從中總結出一些對活性至關重要的原子和基團及其空間關系，模建出三維（3D）藥效團模型進行虛擬篩選。

常用的基于配體的虛擬篩選策略有基于配體藥效團模型法及基于分子相似性虛擬篩選等?；谒幮F模型的虛擬篩選是計算機輔助藥物設計中一種常見方案，該方法利用配體的部分結構特征，通過構建藥效團模型搜索化合物數據庫，對具有相同作用機制的化合物進行定量構效關系研究。

基于藥物藥效團模型的三維結構搜尋方法，即藥效團搜尋，是以藥效團模型為搜尋目標，搜尋藥物小分子三維結構數據庫，得到新結構藥物分子。

基于配體相似性的分子搜尋方法主要是二維結構搜尋。二維結構搜尋包括二維子結構搜尋和二維相似性搜尋。二維子結構搜尋即子結構匹配，是在數據庫中找出具有與提問結構相同子結構的化合物分子。二維相似性搜尋與提問結構某些特征相似的化合物分子，能命中包括生物電子等排體在內的拓撲特征和電性相似性分子。

5 結論

基于藥效團模型的藥物設計與篩選是進行藥物研發的重要手段，其本質是利用分子相似性原理。虛擬篩選進行活性收集，主要以相似性搜索和機器學習方法進行收集，這些方法代表了具有一定精確度的預測。以一個先導化合物結構作為起點，衍生出一個系列，一個先導化合物系列是一個先導化合物結構的類似物所組成的化合物庫，先導化合物系列可以用來建立一個局部的構效關系，從而進行基于藥效團模型的藥物設計與篩選。

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