如何認識和處理腫瘤異質性

文丨陳麗（四川省武勝縣人民醫院腫瘤科）

腫瘤異質性顧名思義就是指腫瘤的生長速度、藥物敏感性、侵襲能力、預后等出現差異，是惡性腫瘤的一個主要特征。簡單地說就是在同一個腫瘤中，可能存在有較多不同的亞型細胞或者基因類型。也就是說，同一種腫瘤疾病，不同的人得，其表現出來的癥狀可能有所不同。在使用同一種方法治療時，治療的效果也會不一樣，甚至是在同一人身上的腫瘤細胞也存在一定的差異。那么該如何處理腫瘤異質性呢？

什么是腫瘤異質性？

腫瘤異質性是指在腫瘤不斷生長的過程中，數次的分裂增殖，子細胞表現出基因或者分子生物學變化，從而致使腫瘤侵襲能力、生長速度、藥物敏感性、預后等發生變化。這也是惡性腫瘤的一個明顯特征。分為遺傳性異質性和非遺傳性異質性，非遺傳性異質性又表現為正常組織中的異質性、腫瘤克隆進化中的異質性、轉移的異質性、臨床診斷的異質性、治療反應的異質性等。

腫瘤異質性的診斷

想要根據某一單一的腫瘤標本活檢準確的診斷腫瘤疾病顯然是不夠全面的，某一單一的腫瘤標本代表不了整個腫瘤，而且目前計算病理的研究主要集中于組織芯片和傳統小切片上，它的缺點在于無法對腫瘤及其周圍背景病理進行全面的認識和解剖，所以說通過局部組織是難以對腫瘤整體進行全面評估，我們在小標本中獲取的信息很可能僅僅是管中窺豹，并無法切實反映整個原發灶和轉移灶的真實情況。近些年，相關人士對腫瘤異質性做出了深入的研究，并指出在診斷腫瘤疾病時，需要做到以下幾點：

對藥物反應以及預后進行預測，在治療腫瘤疾病前，完成對腫瘤疾病的精準診斷，特別要注意那些可能增強腫瘤治療抵抗性和侵襲性的小亞群。

對腫瘤疾病的發展進行監測，及時發現在治療期間，腫瘤在體內的生長情況。對腫瘤的類型進行多層次分類。

該如何處理腫瘤異質性？

對基因組的不穩定性做出調節。導致腫瘤異質性的一個主要原因就是基因組缺乏穩定性。目前，人們還未能夠全面地了解控制基因組穩定性的所有因素。當前了解到的比較常見的控制基因組穩定性的因素主要有DNA同源重組缺陷和錯配修復缺陷等。DNA修復酶在修復單鏈DNA損傷中發揮著非常重要的作用，并且對兩條鏈DNA的損傷修復也具有協同致死的作用。對于錯配缺陷腫瘤病人來說，其基因組相對更加的不穩定，這就大大增加了腫瘤突變的幾率，不穩定基因組是篩查腫瘤疾病時的一個重要標志物。在預防腫瘤疾病和輔助治療腫瘤疾病時，調節基因組的不穩定性，可以很好地改善病人的預后，讓腫瘤的生長放緩。

靶向治療克隆性驅動基因突變。盡管表觀遺傳學的變化并非嚴格不可逆，但在癌癥中經常觀察到某些表觀遺傳學事件的選擇性作用，例如通過啟動子甲基化使腫瘤抑制基因失活，這與遺傳失活是無法區分的。此外，即使可以在多輪細胞分裂中消除的表觀遺傳標記仍可以“潤滑自然選擇的機制”，此外，腫瘤微環境的異質性可以支持克隆多樣性，而異質性會轉化為腫瘤細胞所經歷的異質選擇壓力。在腫瘤生長的過程中，可以通過施加壓力，讓腫瘤細胞在主克隆以外產生一些亞克隆，從而導致腫瘤異質性的出現，并促進腫瘤的生長。所以靶向治療克隆性驅動基因突變，理論上是可以持續控制腫瘤生長的一個有效策略。

組合治療。靶向治療克隆性驅動基因突變，很難達到根治腫瘤疾病的效果。對于腫瘤疾病來說，單一的藥物都不能實現根治。若想很好地抑制腫瘤細胞，至少兩種或者兩種以上的治療藥物，通過組合治療法可能會達到更加有效的治療效果。在藥物的壓力下，可能會有新的基因突變出現，當然也會致使原有的突變基因消失。

預防性組合治療。在開始處理腫瘤異質性時，一些耐藥性腫瘤細胞，依然會繼續克隆。所以在處理腫瘤異質性時，非常有必要使用預防性組合治療，也就是在治療的早期階段，一個明顯的例子就是抗血管生成療法：盡管它作為單一療法效率低下并且可能會適得其反，但它通過使腫瘤血管正常化，減少了血液供應中的時空異質性，來增強傳統化學療法的效果，并為藥物提供了更好的進入癌細胞的通道，故采用聯合治療，這樣還是很可能抑制腫瘤細胞繼續克隆的。但是，宿主和腫瘤細胞之間的治療窗口通常比較狹窄，這就會局限采用預防性組合治療的藥物使用量。靶向藥物的使用，可以同時作用于大部分腫瘤細胞，并且還可以預期腫瘤細胞的耐藥性。與腫瘤疾病復發時再給藥治療相比，預防性組合治療更具優勢。

適應性治療。在治療壓力下，一些耐藥性腫瘤細胞會繼續憑借自身的優勢克隆，這也是導致在治療期間腫瘤疾病繼續發展的一個主要因素。當特定治療壓力消失后，藥物敏感性腫瘤細胞和耐藥性腫瘤細胞的克隆可能會保持一個平衡的狀態。所以，可以通過對腫瘤治療過程的全面監測，采用適應性治療法來處理腫瘤異質性。根據腫瘤細胞克隆適應性，決定何時暫停處理，何時重新開始處理。

免疫治療法。免疫治療法主要作用于腫瘤細胞主干基因突變，免疫治療法的策略主要包括手術、系統性治療、個體化疫苗等。通過這些策略向病人體內輸送多種新的腫瘤抗原，以此降低出現耐藥性腫瘤細胞的幾率。在接種個體化疫苗后，病人體內腫瘤細胞轉移和累積的速度會明顯下降，多數病人在接種個體化疫苗后，不會出現復發的情況，一些病人接種后，腫瘤細胞還會變小，當然也有一些腫瘤病人在接種后，腫瘤疾病得到了完全的緩解。

結語

異質性腫瘤現象已經非常的普遍，因為其會致使腫瘤細胞出現耐藥性，這將給腫瘤疾病的治療帶來更大的難度。近些年，醫療技術不斷地進步，在為腫瘤病人進行活檢時，通常都是在多區域進行采樣，也可以對病人的體液進行活檢，檢驗的結果更加地全面。人們對腫瘤異質性的認識也越來越深入，在處理腫瘤異質性時，需要先克服腫瘤細胞的耐藥性，再治療，這樣才能達到有效的治療效果。