糖尿病治療史上的里程碑胰島素的發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 王彥 孫文宇

1922 年，加拿大年輕的外科醫(yī)生弗雷德里克·格蘭特·班廷先生和他的研究伙伴通過(guò)反復(fù)的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)并成功地提取了胰島素，接著又成功地用于人體試驗(yàn)，挽救了一個(gè)個(gè)糖尿病患者鮮活的生命。至此，在與糖尿病的較量中，人類第一次不再無(wú)所適從。1923 年，班廷和他的研究伙伴們因此獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

胰島素是機(jī)體唯一能夠降低血糖的激素，它由胰島β 細(xì)胞合成分泌，具有降糖以及促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的作用。早期胰島素的制備是從磨成粉的牛或豬的胰臟中提純的胰島素，雖然之后實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，但有3個(gè)問(wèn)題成為人類在近一個(gè)世紀(jì)的胰島素制劑研發(fā)過(guò)程中的持續(xù)推動(dòng)力。這3 個(gè)問(wèn)題是：胰島素純度、胰島素作用時(shí)間、胰島素給藥方式。

在胰島素純度方面，第一代胰島素是短期動(dòng)物胰島素，即便提純工藝不斷改進(jìn)，純度也僅達(dá)到97%，且因其還與人胰島素的結(jié)構(gòu)不同，所以非常容易激活機(jī)體免疫反應(yīng)，出現(xiàn)過(guò)敏或是注射部位的脂肪萎縮。20 世紀(jì)80 年代，科學(xué)家利用基因重組技術(shù)獲得了純度接近100%的生物合成人胰島素，繼而又通過(guò)基因工程技術(shù)對(duì)人胰島素的氨基酸序列和空間結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造研發(fā)出速效人胰島素類似物。速效人胰島素類似物不僅免疫原性小，且起效快，作用時(shí)間短，更加符合機(jī)體生理狀態(tài)下進(jìn)餐時(shí)刺激增高分泌的胰島素釋放特點(diǎn)。

在胰島素作用時(shí)間方面，早期短效胰島素作用時(shí)間短，適合餐前使用來(lái)控制餐后血糖。但是對(duì)于夜間基礎(chǔ)胰島素分泌不足，表現(xiàn)出早晨空腹血糖增高的患者，這種短效胰島素不能滿足機(jī)體需要。20 世紀(jì)30 年代，為延長(zhǎng)胰島素的作用時(shí)間，科學(xué)家向胰島素中添加了魚(yú)精蛋白和鋅離子，研發(fā)出了第一批峰值時(shí)間可以達(dá)到6～12小時(shí)的中性精蛋白鋅胰島素NPH。這種中效胰島素可以睡前注射，補(bǔ)充胰島素夜間基礎(chǔ)分泌量的不足，但因胰島素峰值明顯，容易發(fā)生夜間低血糖。2000 年，第一支長(zhǎng)效人胰島素類似物上市，其作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20 小時(shí)且平穩(wěn)無(wú)峰，品質(zhì)顯著優(yōu)于NPH，不僅能有效控制空腹血糖，還能減少血糖波動(dòng)和夜間低血糖。近年新型長(zhǎng)效人胰島素類似物上市，表現(xiàn)出了更優(yōu)秀的品質(zhì)。

在胰島素給藥方式方面，由于胰島素是蛋白質(zhì)，在胃腸道中可被破壞，因此胰島素一直采用皮下注射的給藥方式。近幾十年，胰島素的注射裝置不斷改進(jìn)，從最初的普通注射器到胰島素專用注射器，再到筆式注射器、無(wú)針注射器、胰島素泵等等，不僅便于操作和攜帶，而且可以保證胰島素注射劑量的精準(zhǔn)。目前科學(xué)家還在嘗試非注射型胰島素的研發(fā)，包括口服胰島素、吸入型胰島素、胰島素皮膚貼片等等。相信在未來(lái)，新型胰島素制劑或給藥方式會(huì)讓我們持續(xù)震撼。

雖說(shuō)胰島素在糖尿病治療中的地位不可撼動(dòng)，但并不是所有的糖尿病患者都適合胰島素治療。哪些人需要胰島素治療呢？給朋友們幾個(gè)字：“缺、急、慢、累、妊、兒、繼”。

“缺”是指胰島素絕對(duì)缺乏的糖尿病患者，比如1 型糖尿病或全胰腺切除者。

“急”是指糖尿病急性并發(fā)癥或應(yīng)激事件時(shí)，比如糖尿病酮癥酸中毒或大手術(shù)時(shí)。

“慢”是指糖尿病嚴(yán)重慢性并發(fā)癥或嚴(yán)重合并癥時(shí)，比如糖尿病腎病透析或發(fā)生腫瘤時(shí)。

“累”是指糖尿病嚴(yán)重糖代謝紊亂胰島β 細(xì)胞過(guò)度勞累時(shí)，比如空腹血糖＞11.1 毫摩爾/升或糖化血紅蛋白＞9%時(shí)。

“妊、兒、繼”則分別指妊娠哺乳期婦女、兒童和繼發(fā)糖尿病者。

對(duì)于胰島素的使用，我們一方面要“該出手時(shí)就出手”，另一方面還須嚴(yán)格把握適應(yīng)癥，醫(yī)生的指導(dǎo)必不可少。

回眸歷史，在胰島素的發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用中，一個(gè)個(gè)驚喜可圈可點(diǎn)，閃耀著人類智慧的光芒，它讓我們堅(jiān)信糖尿病患者的明天會(huì)更美好。