新研究揭示癌細胞產生抗藥性的機制

澳大利亞團隊開展的一項新研究發現，一旦暴露在靶向抗癌藥物前，癌細胞相關基因在復制過程中就會大幅提升變異的幾率，進而使癌細胞發展出抗藥性。這項已發表在美國《科學》雜志上的研究有望用于開辟新的抗癌策略。

為了揭示影響癌癥耐藥性的潛在因素，澳大利亞加文醫學研究所等機構參與的團隊分析了癌癥患者接受靶向治療前后的活檢樣本。研究發現，已接受靶向治療的患者癌細胞比治療前樣本表現出更高水平DNA（脫氧核糖核酸）損傷。

研究人員解釋說，暴露于靶向療法的癌細胞產生隨機基因變異幾率顯著高于未接觸抗癌藥的癌細胞，這一機制被稱為“應激誘導突變”，黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多種癌癥都能利用該機制發展抗藥性。

研究揭示，雷帕霉素靶蛋白（MTOR）在癌細胞“應激誘導突變”中發揮了關鍵作用。這種蛋白質就像一個壓力傳感器，當正常細胞遇到環境壓力時，它可以告訴細胞停止生長；而當癌細胞遭遇抗癌療法時，它會改變與癌細胞DNA 復制和修復相關的基因表達，例如將負責DNA 復制的聚合酶從“高保真”狀態變得容易“出錯”。這就導致癌細胞出現更多基因變異，并最終助長其抗藥性。

領導該研究的加文醫學研究所教授戴維·托馬斯說，這類基因變異可以改變某些蛋白質的形狀，從而讓鎖定這些蛋白質的靶向抗癌藥失效。

研究進一步發現，提升基因復制過程中的錯誤發生率只是暫時的，癌細胞發展出抗藥性后就會回到正常的高質量DNA復制過程，以確保自身生存。“盡管增加的基因突變率提高了癌細胞產生耐藥性的可能性，但它也隨機破壞了細胞其他部分，這會對癌細胞自身產生有害影響。”托馬斯解釋說。

根據這項研究，團隊提出將常規靶向抗癌藥物與靶向DNA 修復機制的藥物聯合使用，以改進現有抗癌療法。動物實驗顯示，與僅使用靶向抗癌藥相比，聯合用藥能大幅減少小鼠體內癌細胞生長。