CYP4F2 基因多態性對維吾爾族心臟瓣膜置換術后華法林維持劑量的影響探討

麥路德木·麥麥吐遜 阿米爾·依馬木

（喀什地區第一人民醫院 新疆 喀什 844000）

心臟機械瓣膜置換術后易發生血栓和栓塞事件，必須接受終身抗凝治療。華法林是最常用的口服抗凝藥物，是當今世界人工瓣膜置換術后首選抗凝藥物[1]。然而華法林的致命弱點是劑量方面存在廣泛的個體差異[2]，這使得難以確定最佳負荷和維持劑量從而導致出血或栓塞事件的發生。除了食物、體重、年齡、依從性、聯合用藥物及一些基礎疾病干擾外，越來越多的證據表明其具有很強的遺傳因素造成個體劑量差異。華法林受細胞色素CYP 代謝酶的影響，國內外多項研究[3-5]表明，華法林的代謝過程中CYP2C9，VKORC1 和CYP4F2 等多種基因發揮重要作用，以往維吾爾族華法林穩定劑量與CYP2C9 和VKORC1 基因相關性研究較多[6,7]，因此，本研究以 CYP4F2 基因為主要研究對象，觀察CYP4F2（rs2108622）基因突變情況，分析CYP4F2 基因型對維吾爾族瓣膜置換華法林維持劑量的影響。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取喀什地區第一人民醫院2017 年2 月—2019 年11 月收治的104 例機械瓣膜置換術的維吾爾族患者，患者術后口服華法林（進口）抗凝治療，首劑量3.0mg/d，本組男58 例（55.76%）， 女46 例（44.23%），年齡18 ～70（44.26±25.74）歲；出院后定期復查INR（國際標準化比值），并根據INR 值調整華法林給藥量，至INR 達標（1.8 ～2.5）。

病例納入標準：（1）機械瓣膜置換術后的維吾爾族；（2）終身服用華法林；（3）年齡≥18 歲, 男女均可；（4）知情同意，自愿參加本研究。排除標準：（1）血液系統疾病，心、肝、腎功能嚴重不全者；（2）凝血功能障礙者；（3）服藥及檢測INR 依從性不好者。

1.1.2隨訪 定期電話及門診隨訪；內容包括患者生存情況、飲食情況、INR值、華法林用量、服藥依從情況及不良反應等信息。

1.2 藥品

華法林（芬蘭奧立安公司）

1.3 檢測CYP4F2（rs2108622）的基因型

入選患者取外周靜脈血2mL，乙二胺四乙酸二鈉抗凝，利用外周血提取試劑盒提取樣本DNA（天根生化科技有限公司,貨號：DP348），CYP4F2（rs2108622）基因多態性采用飛行時間質譜議SNP 分型檢測。TYPER 軟件分析實驗結果，獲得基因分型數據。

1.4 統計學分析

應用SPSS26.0 統計軟件進行統計學處理，數據先進行正態性檢驗。計量資料采用（±s）表示，不同基因型華法林劑量比較采用t 檢驗，P ＜0.05 差異有統計學意義。

2.結果

2.1 納入患者臨床基線特征

共納入104 例患者，男性58 例，女性46 例。患者一般臨床信息及華法林日均穩定劑量見表1。

表1 瓣膜置換術后維吾爾族患者臨床資料

2.2 CYP4F2 rs2108622 基因型頻率和臨床資料

納入的104 例患者CYP4F2（rs2108622）基因突變頻率符合HandyWeinbeng 平衡定律檢驗（P ＞0.05），提示本研究收集樣本的代表性良好。納入研究的患者服用的華法林穩定劑量從0.25mg ～9mg 不等，個體劑量差異可達幾十倍。

表2 患者CYP4F2（rs2108622）基因型及等位基因頻和患者臨床資料

結果顯示，本研究納入104 名瓣膜置換維吾爾族患者術后都口服華法林抗凝治療，不同CYP4F2 基因型患者各基線特征間差異無統計學意義（P ＞0.05）。在達到治療窗的患者中，攜帶CC（野生純合子）型患者平均日劑量（3.335±1.53）mg，而TT（突變純合子）型患者平均日給藥劑量為（4.2±2.1）mg，攜帶CC 型患者比日給藥劑量明顯少于攜帶CT 或TT 者，這說明，在CC 型患者其他患者易產生過度抗凝。因此，為了減少出血風險，攜帶CYP4F2（rs2108622）CC 基因型患者起始劑量需要小劑量開始。

3.討論

華法林作為香豆素類口服抗凝藥，備抗栓及抗凝活性，心臟瓣膜置換術后普遍使用。與華法林使用相關的挑戰在于其低治療指數和個體間維持劑量需求的巨大差異。國內外研究闡明CYP4F2 對華法林的藥理機制由CYP4F2（rs2108622）編碼的蛋白酶，輔助VKORC1 蛋白，主要作用于催化維生素K 的代謝，減少維生素K 在肝細胞內的貯存[8]，而不同基因型對維生素K1 代謝活性不同，其中CC 型代謝活性最高，TT 型最低，CT 型介于兩者之間[9,10]。本研究針對南疆地區維吾爾族人群的CYP4F29（rs2108622）基因多態性對華法林劑量的影響進行探討，結果提示CYP4F2 變異體可能會使個體傾向于增加華法林需求量，也證實CYP4F2（rs2108622）基因型不同，華法林平均穩定劑量有顯著性差異。綜上所述，為了減少栓塞事件的發生，使用華法林之前可以檢測基因，參考基因多態性指導患者的個體化劑量有利于提高華法林安全性用藥。