乳腺癌的治療進展

賀剛 高靜羿 任蜀江 李曉斌 梁奮莉（通訊作者）

（1 西安醫學院卓越醫師1503 班 陜西 西安 710021）

（2 西安醫學院病理教研室 陜西 西安 710021）

乳腺癌是威脅全球女性健康的主要殺手。中國腫瘤防治研究的最新統計報告指出，2015 年乳腺癌發病率居我國女性癌癥發病構成的第一位，死亡率居女性惡性腫瘤死亡構成的第五位[1]。但值得欣慰的是近年來乳腺癌治療進展迅速，由單一的外科治療轉變為以外科為主的綜合治療模式，由經驗治療邁入了建立在基因檢測和分子靶向藥物基礎上的精準化治療。

按基因表達譜差異，乳腺癌可分為luminalA 型、luminalB型、HER2 過表達型、基底細胞樣型等分子亞型，不同亞型臨床表現及預后差異明顯，對相同治療手段的反應不一。據此，2011 年St.Gallen 國際乳腺癌會議按分子乳腺癌亞型推薦輔助治療方案：luminalA 型、luminalB 型患者需進行內分泌治療；luminalB 型、HER2 過表達型及基底細胞樣型患者預后差且對化療敏感，術后常規輔助化療；HER2 過表達患者需進行HER2 靶向治療[2]。本文闡述近年來乳腺癌輔助治療的相關進展。

1.內分泌治療

激素受體表達陽性的luminal 型患者占總體乳腺癌60-70%，內分泌治療對其有較好的療效。內分泌治療的方法有抑制雌激素產生的芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor, AI）如來曲唑、依西美坦等；選擇性雌激素受體調節劑如他莫昔芬和氟維司群等；以及抑制卵巢功能（ovarian function suppression,OFS）的雙側卵巢切除、卵巢放療和藥物去勢如戈舍瑞林等。對絕經前乳腺癌首選他莫昔芬；對絕經后患者，優先選用AI。對高復發風險的luminal 型患者，采用OFS 聯合AI可顯著改善預后。臨床實驗顯示術后十年他莫昔芬或七年AI 治療，較常規五年內分泌治療能進一步降低復發及死亡風險[3]。

超過40% HR+HER2-乳腺癌患者有PIK3CA 突變，PI3K 抑制劑Alpelisib 對具PIK3CA 突變、經內分泌治療無效的絕經后晚期HR+HER2-患者有顯著療效，近期被FDA 批準用于臨床。CDK4/6 抑制劑palbociclib 與Ribociclib 也先后被FDA 批準，用于絕經后轉移性HR+HER2-患者。對絕經前轉移患者，將CDK4/6 抑制劑與內分泌治療聯合應用也獲得較好療效[4]。

2.HER2靶向治療

對HER2 過表達患者，應用曲妥珠單抗進行靶向性治療可顯著改善預后。臨床研究顯示，對晚期HER2 過表達患者，聯合應用兩種作用于HER2 蛋白不同結構域的單抗——曲妥珠與帕妥珠，可顯著延長無病生存時間[5]；對此類患者的新輔助治療，聯合應用雙靶向藥物也較單用曲妥珠單抗能更顯著的提高病理完全緩解率[6]。

對HER2 單抗耐藥的患者，將新型HER2 特異性酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）Tucatinib 與曲妥珠單抗及卡培他濱聯用可顯著改善患者預后[7]。此外，FDA 批準了兩種HER2 抗體偶聯藥物：T-DM1 由曲妥珠單抗與細胞毒藥物DM1 偶聯而成，具有靶向性和細胞毒雙重效應，用于接受過曲妥珠單抗和/或紫杉治療的HER2 陽性轉移性乳腺癌患者，以及新輔助治療中應用曲妥珠單抗和/或紫杉后有殘存病灶的HER2 陽性早期乳腺癌患者；DS-8201 為曲妥珠單抗與新型拓撲異構酶1抑制劑DXd 偶聯，用于經曲妥珠、帕妥珠以及T-DM1 治療后仍然進展的HER2 過表達患者[4]。

3.化療

化療是乳腺癌患者術后常規治療輔助方案，特別對基底樣型乳腺癌，目前還沒有特異性的靶向治療手段，只能選擇化療。在手術治療之前進行的新輔助化療，可縮小局部及區域淋巴結中的腫瘤組織，并可根據療效判定患者對藥物的敏感性，指導后續治療。臨床研究證實，加大化療劑量、增加化療周期并不能改善療效。基于腫瘤越小生長速度越快的理論，對淋巴結陽性病人使用粒細胞集落刺激因子支持下的劑量相同、給藥間歇縮短的劑量密集化療，療效優于常規間歇化療[8]。

盡管效果顯著，化療也會引起粒細胞減少、心臟毒性、骨髓異常等嚴重副作用。隨著腫瘤分子生物學研究的不斷深入，眾多治療靶點及分子靶向藥物涌現[8]，乳腺癌的輔助化療逐漸從標準化治療向“量體裁衣”的個體化治療發展。病人是否接受輔助化療、選擇何種化療方案，需根據反映其復發風險的預后指標和檢測治療靶點的預測指標來確定。如BRCA1/2 基因突變的乳腺癌患者，對鉑類及蒽環類化療藥敏感，而對紫杉類敏感性差。PARP 抑制劑是針對BRCA1/2 基因突變的靶向藥物，FDA 已先后批準olaparib 和Talaroparib 兩種PARP 抑制劑，用于BRCA1/2 突變的HER2 陰性晚期乳腺癌[4]。

4.免疫治療

近年來，以免疫檢查點抗體為代表的腫瘤免疫治療取得了突破性進展。目前FDA 已批準6 種免疫檢查點單抗用于黑色素瘤、肺癌、腎癌等腫瘤的治療，其中5 種針對程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及程序性死亡受體配體1（PD-L1）[9]。上述免疫檢查點抗體通過阻斷抑制性免疫檢查點分子，釋放腫瘤特異性T細胞活性而發揮作用。相較其他分子亞型，三陰性乳腺癌的腫瘤突變率及PD-L1 陽性率更高，故臨床免疫治療實驗多針對此型患者。對PD-L1 陽性的三陰性乳腺癌，PD-L1單抗療效好，且患者越是早期應用，對免疫治療的反應越好[10]。乳腺癌是一組高度異質性疾病。即使在同一種乳腺癌分子亞型患者之間，甚至同一患者的不同治療階段仍然存在異質性。盡管當前臨床工作中已按分子分型及變異基因靶點對乳腺癌施行個體化、綜合性的輔助治療方案，部分患者仍會因耐藥導致治療失敗，未來需要更深入的相關研究，推動更精準化的檢測手段及相應靶點治療藥物的發現和應用。