分時段遞減輸注羥考酮在肝癌切除患者術后鎮痛的應用

王 青，周 斌，張 韜，顧小萍

0 引 言

肝癌切除術通常通過右肋下反L型大切口進行手術，手術創傷大，疼痛反應強烈，目前術后鎮痛最常用的方法之一是患者靜脈自控鎮痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)[1-2]。鹽酸羥考酮注射液同時激動μ受體和κ受體，可有效用于肝癌手術患者術后鎮痛[3-4]，同時多項研究表明傳統的恒速背景輸注鎮痛藥物的PCIA方案在術后早期存在鎮痛不足，可能會要求更多輸注；由于過度用藥，還會出現惡心嘔吐、頭暈頭痛、瘙癢等不良反應[4-7]。也有文獻顯示術后早期輸注較高劑量的阿片類藥物并隨時間的推移遞減可取得較好的鎮痛效果且不增加不良反應，但此類研究并未探討具體適宜的遞減劑量[8-9]。本研究探討分時段遞減輸注羥考酮鎮痛方案用于開腹肝癌切除術患者術后鎮痛的有效性和安全性及適宜遞減速率,為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 對象選取2017年5月至2019年9月在我院擇期行開腹肝癌切除術的患者125例，年齡18～65歲，體重指數18～25 kg/m2,美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級。排除標準：①肝硬化Child分級C級者；肝臟腫瘤<3 cm或>10 cm者；②術前患有嚴重心、肺、腎功能障礙者；③術前長期使用非甾體抗炎類、阿片類鎮痛藥者；④有溝通障礙者。剔除標準：術中出血量>1000 mL者、手術時間<1 h或>6 h者，術后拔管時間>2 h者。本研究經醫院倫理委員會批準(批準號：81YY-MZLL-15-01)，患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法患者入手術室后，常規監測呼吸、心電圖、無創血壓、脈搏氧飽和度、腦電雙頻指數(bispectral index,BIS)，開放外周靜脈。麻醉誘導前局麻下行右頸內靜脈穿刺置管測中心靜脈壓(CVP)，左橈動脈穿刺置管測動脈血壓和動脈血氣。麻醉誘導：靜脈推注咪達唑侖0.05 mg/kg，丙泊酚1～2 mg/kg，舒芬太尼0.5 μg/kg和順式阿曲庫銨0.15 mg/kg。3 min后可視喉鏡下行氣管導管插管，麻醉維持：根據血流動力學及BIS值(目標值40～60)，持續泵注丙泊酚[(3～6 mg/(kg·h)]和瑞芬太尼[0.2～0.4 μg/(kg·min)]，持續吸入七氟醚1～1.5MAC，并間斷追加順式阿曲庫銨維持麻醉。手術結束前30 min，停止七氟醚吸入，同時4組均給予0.1 mg/kg羥考酮作為鎮痛泵負荷劑量，手術結束時停止丙泊酚和瑞芬太尼泵入，并接電子鎮痛泵(河南駝人)行PCIA。術后送麻醉恢復室(PACU)，患者意識恢復時靜脈注射新斯的明2 mg和阿托品0.5 mg 拮抗殘余肌松效應，患者呼吸恢復后拔出氣管導管。

1.3 術后鎮痛管理及分組在手術前1 d，指導患者使用電子鎮痛泵。根據隨機單盲抽簽法將患者均分為4組：對照組、20%遞減組(D20%組)、40%遞減組(D40%組)、80%遞減組(D80%組)。4組患者自控鎮痛(PCA)泵藥物配方均為鹽酸羥考酮注射液10 μg/(kg·mL)+托烷司瓊10 mg+等滲鹽水配至150 mL。鎮痛泵背景輸注參數：對照組：術后48 h輸注速率持續1.0 mL/h(國內傳統PCIA常用輸注速率)；20%遞減組(D20%組)：初始輸注速率3 mL/h，術后8 h、24 h分別遞減輸注速率20%，具體為術后0～8 h輸注速率3 mL/h，8～24 h輸注速率2.4 mL/h,24～48 h輸注速率1.9 mL/h；40%遞減組(D40%組)：初始輸注速率3 mL/h，術后8 h、24 h分別遞減輸注速率40%，具體為術后0～8 h輸注速率3 mL/h，8～24 h輸注速率1.8 mL/h,24～48 h輸注速率1.0 mL/h；80%遞減組(D80%組) ：初始輸注速率3 mL/h，術后8 h遞減輸注速率80%，24 h后無背景輸注，具體為術后0～8 h輸注速率3 mL/h，8～24 h輸注速率0.6 mL/h，24～48 h無背景輸注(輸注速率0.0 mL/h)。4組PCA泵其他設置參數：PCA按壓劑量2 mL，鎖定時間10 min。鼓勵患者在視覺模擬疼痛評分(visual analogue scale，VAS)>4時按壓鎮痛泵PCA按鈕輔助鎮痛。鎮痛補救措施：在患者連續按壓PCA泵按鈕2次無效的情況下給予補救鎮痛(40 mg帕瑞昔布鈉靜脈注射)。

1.4 觀察指標疼痛程度通過視覺模擬量表(VAS)評估，評分標準為0分：無痛；3分以下:有輕微的疼痛；4～6分：患者疼痛明顯并影響睡眠，但尚能忍受；7～10分：患者有強烈的，難以忍受的疼痛。分別記錄患者術后4 h、8 h、16 h、24 h、48 h靜息和活動(患者咳嗽、翻身、下地行走等)時VAS評分。記錄患者術后0～8 h、8～24 h、24～48 h時間段內最大VAS評分(指術后各時間段內所經歷的最大疼痛評分)及鎮痛補救率(指患者疼痛評分>4分時按壓PCA按鈕給予輔助鎮痛)。記錄患者48 h內鎮痛泵按壓次數及藥物累計消耗量；觀察患者術后48 h內惡心、嘔吐、頭痛頭暈，呼吸抑制、皮膚瘙癢及尿潴留等不良反應發生情況。48 h后記錄患者對此次PCIA滿意度評分，評分標準為5分：非常滿意，4分：滿意，3分：基本滿意，2分：不滿意，1分：非常不滿意。若患者滿意度評分≤2分，詢問患者不滿意原因，統計出現例數。

2 結 果

2.1 患者一般情況和手術情況比較入選的125例中，2例患者在手術過程中出現大出血(>1000 mL)，1例患者手術時間>6 h，2例患者術后拔管時間>2 h而被剔除。最后，對120例患者進行了研究。4組受試者在年齡、體重、身高、BMI、手術時間和PACU拔管時間方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 鎮痛評分比較與對照組比較，術后4 h、8 h，D20%組、D40%組、D80%組動態及靜態VAS評分均顯著降低(P<0.05)；術后16 h，D20%組、D40%組動態及靜態VAS評分均顯著降低(P<0.05)；術后16 h、24 h，D80%組動態及靜態VAS評分均大于其他3組(P<0.05)；術后24 h，D20%組動態VAS評分小于對照組(P<0.05)；術后48 h，D80%組動態及靜態VAS評分大于D20%組(P<0.05)，而D20%組、D40%組、對照組動態及靜態VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 術后不同時間段最大VAS評分、鎮痛補救率及48 h鎮痛泵按壓次數、總用藥量比較術后0～8 h，D20%組、D40%組、D80%組最大VAS評分、鎮痛補救率相較于對照組均顯著降低(P<0.05)。術后8～24 h，D80%組最大VAS評分相較于其他3組均顯著升高(P<0.05)。術后24～48 h，4組最大VAS評分、鎮痛補救率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。4組48 h內鎮痛按壓次數兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)，D20%組48 h鎮痛泵總用藥量明顯高于其他3組(P<0.05)，D40%組鎮痛泵總用藥量高于D80%組(P<0.05)。見表3。

表1 各組肝癌切除術患者一般情況和術中情況比較

表2 各組肝癌切除術患者術后不同時間點VAS評分比較分)

表3 各組肝癌切除術患者術后不同時間段最大VAS評分、鎮痛補救率及48 h鎮痛泵按壓次數、總用藥量比較

2.4 術后不良反應和患者的滿意度比較4組患者術后惡心、嘔吐、頭暈頭痛等其他不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，4組患者均未出現呼吸抑制，見表4。D40%組術后48 h鎮痛泵滿意度評分[(4.4±0.0)分]明顯高于D80%組[(3.4±1.1)分]及對照組[(3.5±0.9)分]，差異有統計學意義(P<0.05)；D20%組滿意度評分為[(3.9±1.2)分]。其中對照組和D80%組不滿意原因主要是疼痛(各有4例因鎮痛不足對鎮痛泵表示不滿意)，D20%組、D40%組不滿意原因主要是惡心、嘔吐(D20%組有3例、D40%組有1例因惡心、嘔吐較為嚴重對鎮痛泵表示不滿意)。

3 討 論

急性術后疼痛管理對患者的恢復至關重要，目前術后鎮痛常用的方法是PCIA[10-11]。通常通過固定速率輸注藥物來控制疼痛，輸注劑量和速率由臨床醫師根據藥物的藥代動力學預先設定，以防止過量輸注，患者可以根據他們所經歷的疼痛程度通過按下PCA泵上的按鈕，來增加輸注劑量增強鎮痛。目前國內傳統PCIA常用背景輸注速率為1～2 mL/h，羥考酮常用背景輸注劑量為0～1 mg/h[10]，故本研究對照組PCIA背景輸注速率設定為1 mL/h，其他鎮痛參數也按照臨床常用方案設置，結果顯示此鎮痛方案對于肝癌患者術后早期存在明顯鎮痛不足(術后4 h、8 h動態VAS評分>4分)。有研究顯示開腹手術未用PCIA患者術后第1天疼痛最為劇烈，并于于術后8 h左右達到高峰，第2天后逐漸減輕[12]。這一發現與劉輝[13]在肝膽外科手術患者術后疼痛發生情況的研究中觀點一致。不少肝癌手術患者因為擔心疼痛帶來的各種不良反應，常能忍則忍，備受疼痛煎熬，而疼痛一旦變成慢性，治療將更加困難[14]。因此，早期完善的鎮痛十分必要，故我們需要在手術后1～8 h進行強化鎮痛，這是疼痛達到最大點的時候。連同初步研究的結果顯示為將肝癌患者術后早期鎮痛不足的比率降低至20%以下，初始輸注速率必須比對照組高3倍，此結果與Kim等[8]在腹腔鏡全子宮切除術后分時遞減輸注芬太尼鎮痛的研究一致，該研究顯示通過提高PCIA早期背景輸注劑量同時分時段遞減的輸注方式可實現更加滿意的鎮痛效果。但該研究并未研究背景輸注劑量的適宜遞減速率。因此，本研究將試驗組初始輸注速率選擇為3 mL/h[羥考酮0.03 mg/(kg·h)]，并于術后8 h和24 h相應遞減，為找到適宜的遞減速率設計了3組遞減速率，分別為各時間點遞減20%、40%及80%。

本研究結果顯示，相對于對照組，試驗組(D20%、D40%、D80%)患者術后4 h、8 h VAS評分顯著降低，且術后8 h內最大VAS評分及鎮痛補救率顯著降低，說明試驗組患者術后早期的鎮痛效果均優于對照組。當3個試驗組于術后8 h首次遞減輸注速率后發現，D80%組由于遞減的速率過大，背景輸注劑量過低而導致術后8～24 h存在明顯鎮痛不足(16 h、24 hVAS評分顯著增高，術后8～24 h內最大VAS評分增高)。而D20%組及D40%組于術后8～24 h時間段鎮痛效果依然優于對照組。

較大的背景輸注速率用于術后早期是否會增加鎮痛藥物用量？本研究結果表明，只有D20%組由于一直保持較高的背景輸注速率48 h總用藥量明顯高于其他3組。對照組、D40%組患者雖然背景劑量不同，但羥考酮總體消耗量并無顯著差異。本研究48 h鎮痛泵按壓次數，對照組明顯大于D40%組，這可能是由于D40%組患者在術后早期可以得到充足鎮痛，PCA按壓劑量較小；而對照組雖然術后早期背景輸注速率小于D40%組，但由于鎮痛明顯不足，因而PCA按壓劑量更大。

惡心和嘔吐是PCIA常見的不良反應，阿片類藥物刺激髓質中的化學感受器觸，引起惡心和嘔吐，另外，惡心和嘔吐可能會加重切口疼痛，從而降低患者的總體滿意度[15]。在本研究中4組之間未發現惡心嘔吐發生率的顯著差異，這可能與病例數較少有關；但D20組中有7例患者出現惡心，4例患者出現嘔吐，發生率均最高，可能與持續的高劑量輸注羥考酮有關[9]。D40%組鎮痛泵總體滿意度最高，其中對照組及D80%不滿意原因主要是疼痛，各有4例患者抱怨疼痛處理不足，而D20%、D40%組患者未對鎮痛表示不滿意，不滿意的主要原因是惡心嘔吐。術后鎮痛中阿片類藥物最危險的不良反應是呼吸抑制，雖然3個試驗組早期的背景輸注速率是對照組的3倍，同時D20%組持續保持較高的背景輸注速率，但3組均未出現呼吸抑制。

綜上所述，與常規的小劑量恒速背景輸注PCIA相比，以0.03 mg/(kg·h)速率起始輸注羥考酮并于術后8 h、24 h分別遞減40%的PCIA鎮痛方案可有效用于肝癌術后鎮痛，提高患者滿意度，且不增加術后鎮痛藥物用量及不良反應發生率。同時本研究存在一定局限性：首先，由于肝癌發病率男性明顯高于女性，故本次病例收集男性居多，而性別差異可影響術后鎮痛評分及惡心嘔吐等不良反應發生率[16-17]，此鎮痛方案可否推廣到其他手術患者中有待進一步研究；其次，本研究的樣本量不足以確定對照組和3個遞減組在不良反應發生率上的差異，需要對更大樣本量進一步研究；第三，本研究并未探討與更高劑量恒速背景輸注鎮痛模式相比，分時段遞減是否會降低不良反應的發生率，需要今后進一步研究。