銀杏雙黃酮的藥理活性研究進(jìn)展

許功灝 張朝鳳（通訊作者）

（中國(guó)藥科大學(xué) 江蘇 南京 211198）

銀杏Ginkgo biloba L.是銀杏科銀杏屬落葉喬木，別名白果樹，公孫樹，為我國(guó)特有植物，主要分布于江蘇、安徽、江西等地，是裸子植物中留存下來的最古老的孑遺植物，有“活化石”之稱。銀杏葉為銀杏科植物銀杏Ginkgo biloba L.的干燥葉，具有降低血脂，促進(jìn)血流等作用。其提取物目前臨床上廣泛用于治療腦損傷等心腦血管疾病。銀杏雙黃酮是銀杏葉提取物中有效成分之一，為3'，8'-雙芹菜素型雙黃酮。其在銀杏葉中含量較低，但相對(duì)于銀杏單黃酮，其具有更好的藥用前景[1]。本文通過分類總結(jié)銀杏雙黃酮的藥理活性研究進(jìn)展，為其進(jìn)一步研究利用提供幫助。

1.抗氧化作用

正常人體中氧化與抗氧化作用處于動(dòng)態(tài)的平衡狀態(tài)，當(dāng)外界刺激導(dǎo)致平衡狀態(tài)破壞時(shí)，會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量的氧化中間產(chǎn)物，導(dǎo)致脂質(zhì)，蛋白質(zhì)以及DNA 等的損傷，從而引發(fā)多種疾病。銀杏雙黃酮具有清除多種氧自由基，提高多種抗氧化酶活性，抑制膜脂過氧化等的作用[2]。Jiang 等[3]通過離子液體超聲波提取法提取出銀杏雙黃酮，并通過ABTS、DPPH 自由基清除實(shí)驗(yàn)以及鐵氰化鉀還原等方法發(fā)現(xiàn)其具有抗氧化的作用。Zhang 等[4]通過高速逆流色譜法從中華卷柏中分離出銀杏雙黃酮等化合物，并通過DPPH-HPLC 法刷選出抗氧化劑峰，其中，銀杏雙黃酮表現(xiàn)出具有對(duì)DPPH 自由基的清除活性。

2.抗腫瘤作用

惡性腫瘤是一種由細(xì)胞遺傳和表觀遺傳學(xué)積累改變而引起的復(fù)雜疾病，使細(xì)胞逃脫正常控制，惡性增長(zhǎng)，最終損害人體健康。Park 等[5]發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮能以劑量依賴性方式誘導(dǎo)MCF-7和T-47D 乳腺癌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制為抑制雌激素受體（ER）-α表達(dá)，并抑制ER-α 信號(hào)通路下游效應(yīng)因子PFKFB3，Cyclin D1和survivin 表達(dá)。此外，Cao 等[6]發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮還能通過增加乳腺癌細(xì)胞中剪切活化的Bax，caspase-3，caspase-7 等細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，并通過激活ERK，JNK 和p38 等來抑制乳腺癌。Lou 等[7]發(fā)現(xiàn)，銀杏雙黃酮與p62 具有很好的親和力，其可降低p62 表達(dá)，抑制p62-mTORC1 復(fù)合物形成，并誘導(dǎo)自噬體形成從而使A549 肺癌細(xì)胞自噬死亡。另外，銀杏雙黃酮還能促進(jìn)髓母細(xì)胞瘤，前列腺癌等多種癌細(xì)胞凋亡[8]。

3.抗菌抗病毒作用

Li 等[9]發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮在體內(nèi)和體外均能降低豬鏈球菌感染的毒性作用，其能通過抑制寡聚化過程來抑制溶血素的溶血活性，從而保護(hù)細(xì)胞或者小鼠免受豬鏈球菌的毒性作用。Yin[10]等發(fā)現(xiàn)從江南卷柏中提取活性成分穗花杉雙黃酮，銀杏雙黃酮等黃酮類成分，在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以及Hep-2 細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)銀杏雙黃酮對(duì)B3 型柯薩奇病毒具有有效抵抗作用。Miki[11]等對(duì)一些天然的黃酮類化合物進(jìn)行了流感病毒唾液酸酶的抑制活性篩選，從篩選結(jié)果發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮具有很好的抑制效果。此外，銀杏雙黃酮對(duì)皰疹病毒以及錐體蟲感染等都具有抑制作用[8]。

4.抗炎作用

炎癥是一種常見的病理過程，是一種應(yīng)對(duì)外界刺激防御反應(yīng)，通常表現(xiàn)為體表紅腫，有疼痛感以及功能障礙。一般情況下，炎癥的發(fā)生有利于機(jī)體防御，但在心、腦等特殊部位所發(fā)生的炎癥反應(yīng)會(huì)引發(fā)嚴(yán)重疾病。Li[12]等通過建立大鼠體內(nèi)腦缺血/再灌注損傷模型，并通過腹腔注射給予不同劑量的銀杏雙黃酮，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能降低腦缺血/再灌注損傷的神經(jīng)功能損傷并且通過抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制下游TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8 等炎癥因子的表達(dá)，從而起到抗炎效果。

5.神經(jīng)與血管保護(hù)作用

帕金森氏病是一種于老年人中多見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是多巴胺能神經(jīng)元的喪失以及α-突觸核蛋白的聚集。而鐵是人機(jī)體不可缺少的元素之一，鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)維持多種細(xì)胞以及酶的活性起重要作用。Wang 等[13]通過建立體內(nèi)PD 模型，并用銀杏雙黃酮治療，發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮可以通過抑制caspase-3 以及Bcl2/Bax 經(jīng)典細(xì)胞凋亡途徑減少細(xì)胞凋亡，并通過調(diào)節(jié)L-鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體-1 的表達(dá)調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)從而調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激狀態(tài)，起到神經(jīng)保護(hù)作用。此外，銀杏雙黃酮對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化同樣具有改善作用。Lian 等[14]通過高脂飲食以及注射維生素D3 誘導(dǎo)大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型，用不同劑量銀杏雙黃酮治療8 周，結(jié)果表明，銀杏雙黃酮改善動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的主動(dòng)脈內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，降低了大鼠血清總膽固醇，甘油三酸脂和低密度脂蛋白膽固醇的水平，同時(shí)調(diào)節(jié)了MMP 和NO/NOS 系統(tǒng)。

6.抗肥胖作用

肥胖是世界范圍內(nèi)致死的主要原因之一，其與多種代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。雖然飲食控制，體育鍛煉等手段能控制肥胖的發(fā)生，但由于這些手段的局限性，抗肥胖藥對(duì)于肥胖個(gè)體的治療依然很重要。Cho 等[15]發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮可以抑制脂肪形成起始階段STAT5 激活，抑制PPARγ 和C/EBPα 表達(dá)，從而阻止了前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化，抑制了脂肪形成，起到抗肥胖的作用。Liu 等[16]通過篩選調(diào)節(jié)脂質(zhì)吸收的胰脂肪酶的抑制劑，發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮對(duì)胰脂肪酶具有很好的抑制作用，其半抑制濃度為6.90±1.60μM，并通過分子對(duì)接模擬以及配體-酶互作分析等手段發(fā)現(xiàn)銀杏雙黃酮能通過氫鍵緊密結(jié)合在胰脂肪酶的催化腔上，從而抑制胰脂肪酶活性，起到抗肥胖作用。

7.結(jié)語(yǔ)

綜上所述，銀杏雙黃酮具有寬泛的藥理活性，在多種疾病模型中均有良好的治療作用，且其部分藥理活性優(yōu)于銀杏單黃酮，因此在藥物、化妝品、保健品等的開發(fā)利用方面具有廣闊的前景。此外，由于銀杏雙黃酮的天然來源較少，因此，研究其全合成途徑以及結(jié)構(gòu)修飾也具有很好的實(shí)際意義，也為銀杏葉的進(jìn)一步利用提供了方向。