血清標志物診斷結締組織病相關間質性肺疾病的研究進展

崔亞楠 鄒霓（通訊作者）

（1 濱州醫學院 山東 煙臺 264003）

（2 濱州市人民醫院風濕免疫科 山東 濱州 256600）

結締組織病（connective tissue disease，CTD）是累及全身的一組自身免疫性疾病，CTD-ILD 是CTD 最主要的并發癥之一，目前診斷CTD-ILD 主要依靠高分辨率CT（highresolution computed tomography，HRCT）、肺活檢以及肺功能評估等[1]。HRCT 敏感性高，但價格昂貴，具有放射性，而肺活檢作為有創操作，臨床利用率低，同樣不作為診斷CTD-ILD 的首選。因此，尋找及運用簡單、安全的方法診斷CTD-ILD 具有可觀的應用價值。本文就血清標志物診斷CTDILD 的研究進展作論述。

1.肺泡表面活性蛋白A 和D（Surfactant protein A/D，SP-A/D）

SP-A/D 是由肺泡Ⅱ型上皮細胞產生，與肺纖維化的形成、發展密切相關，有研究顯示，SP-A 可以幫助預測特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）病死率，并且用于評估肺纖維化。馬芹等[2]研究發現CTD-ILD 患者血清SP-A、SP-D 水平明顯升高，SP-D 水平與肺一氧化碳彌散量（DLCO）負相關。

2.涎液化糖鏈抗原6（Krebs vonden lungen-6，KL-6）

KL-6 是由增殖、受損的肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌，肺組織增生、損傷后分泌增加。吳雪[3]等的研究發現，CTD 患者血清KL-6 水平與FVC、FEV1 等呈負相關，提示KL-6 能夠幫助檢測CTD-LID 的活動性并預測患者的預后。由于KL-6 具有較高的敏感度、特異度，有研究提出其診斷CTD-ILD 的價值高于SP-A/D。

3.基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、基質金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue in-hibitor of metalloproteinasas，TIMPs）

MMPs 是一組Zn2+依賴的蛋白酶，TIMPs 是MMPs 的抑制劑，兩者與肺纖維化時細胞外基質（extra cellular matrix，ECM）的重塑密切相關。徐曉萍[4]的研究顯示，CTD-ILD 患者血清MMP-3 水平明顯升高，陽性率達到84.7%。有多項研究表明，MMPs 在CTD-ILD 患者血清中有高表達，與FVC、DLCO 呈負相關，并對患者的病情評估具有一定價值。

4.B 細胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）

BAFF 屬于腫瘤壞死因子家族，與B 淋巴細胞的增殖、分化、抗體分泌以及效應性T 細胞的免疫應答密切相關。Hamada[5]的研究表明，CTD-ILD 患者的血清BAFF 水平顯著高于健康對照組，血清BAFF 水平與患者肺功能呈負相關，故表明了CTDILD患者血清BAFF水平與疾病嚴重程度之間存在顯著相關性。

5.白細胞介素家族（interleukins，ILs）

白介素在炎癥反應中能夠起到非特異性免疫調節作用。有研究表明，CTD-ILD 患者血清IL-4、IL-9 水平均高于單純CTD 患者及健康對照組。另有研究顯示SSc-ILD 患者血清IL-21 水平升高，IL-17、IL-23 降低，IL-17 水平與HRCT 評分正相關，與病程負相關，IL-23 與肺總量呈負相關，提示這些細胞因子能夠早期預測SSc-ILD 的肺功能下降。

6.趨化因子CCL 及CXCL 家族

CCL及CXCL對T淋巴細胞、單核細胞具有較強的趨化作用，在CTD 患者受損肺組織的修復、重構過程中發揮作用。有研究表明，SSc-ILD 患者血清CCL18 水平升高，并可能與ILD 的活動度有關。另一項研究提示，SSc-ILD 患者血清CXCL10 水平顯著高于肺臟尚未受累的患者，CXCL10 對SSc-ILD 的早期診斷具有一定意義。

除上述血清學生物標志物，另有研究證實，抗氨酰tRNA合成酶、抗Scl-70 等自身抗體、熱休克蛋白90、TGF-β1、幾丁質酶、糖蛋白YKL-40 等與CTD-ILD 的發病機制可能有關。聯合臨床表現、血清學檢測、影像學發現及病理是未來診斷CTD-ILD 的趨勢，盡管KL-6、SP-A/D 等血清學標志物已經逐漸應用于臨床，但大多數血清學標志物尚處于實驗研究階段，相信越來越多的血清學標志物能夠被證實用于CTD-ILD 的診斷及預測，為CTD-ILD 的診斷、治療提供有力證據。