聚醚醚酮改性及在口腔種植領域的應用研究

魯晨 陶璐 項閆顏 綜述 周延民 趙靜輝 審校

目前臨床常用的鈦和鈦合金等金屬種植體，在應用中顯示出了一些問題：由于鈦合金牙種植體的彈性模量很高，會引起應力遮擋，從而導致牙周骨丟失[1]。另外，極少數患者對鈦牙種植體產生了過敏反應[2]。鈦及鈦合金種植體磨損產生的碎屑及離子泄露問題有一定的安全隱患，由于鈦種植體顏色較暗，其美觀性也有待提高[3]，這些問題給口腔種植醫生和牙齒缺失患者造成了一定困擾。聚醚醚酮(polyetheretherketone，PEEK)是一種半晶型芳香族熱塑性特種工程塑料，具有耐疲勞、耐酸、耐堿、耐伽瑪射線消毒等良好的機械性能和生物力學特性，相比于鈦及鈦合金，PEEK與骨組織的彈性模量更加接近(表 1)。此外，PEEK經磨損不易引起炎癥反應，核磁共振不產生偽影，因而在臨床檢測(X射線、CT、MRI)和診斷時不需拆除[4-5]。同時，聚醚醚酮的耐高溫性、耐磨性、無毒性讓它在醫療植入領域應用前景巨大，有望成為一種新興醫用3D打印材料[6]，還可以制作各類個性化、精確的PEEK修復體，如嵌體、貼面、全冠、固定橋、全口義齒等[7]。在口腔種植領域，PEEK作為一種生物惰性材料，其表面疏水，成骨效能較低，由于純PEEK為一種易修飾和加工改性的高分子材料，PEEK的改性已經引起越來越多的學者關注，成為近年研究的熱點之一，本文就聚醚醚酮改性及其在口腔種植領域的應用研究作一綜述。

1 聚醚醚酮改性

1.1 聚醚醚酮中復合其他材料

理想的種植體材料需要具備良好的親水性，有利于細胞粘附，促進種植體周圍骨結合(osseointegration)。通過生物活性材料與PEEK形成復合材料，可以增加種植體的親水性，促進表面成骨細胞增殖分化，提高種植體的體內穩定性，成為PEEK生物學性能改性研究的熱點[5]。早期研究中，學者們利用熔融共混(melt-blending)和壓模注塑(compressionmolding)等技術將具有生物活性的無機填料加入聚醚醚酮以形成復合材料[8]。

表 1 不同材料的彈性模量

1.1.1 羥基磷灰石-聚醚醚酮復合材料 羥基磷灰石(hydroxyapatite，HAP)是脊椎動物骨骼和牙齒的主要無機組成成分, 具有優良的生物活性和生物相容性，可以誘導成骨細胞的聚集生長，進而促進成骨[9]。在口腔保健領域，HAP對牙齒具有優異的再礦化、脫敏以及美白作用。早期研究顯示，羥基磷灰石-聚醚醚酮復合材料與純聚醚醚酮相比，具有更強的生物活性[10]。Yu等[11]對不同HAP含量的羥基磷灰石-聚醚醚酮樣品進行拉伸疲勞測試，通過SEM觀察成骨細胞在種植體表面的附著情況，并進行動物實驗觀察植入早期生物學反應及組織生長情況，發現復合材料表面成骨細胞的附著和組織生長情況都有所提高，但隨著復合材料生物活性的提高，其力學性能卻有所下降。近年研究發現，加入納米級的補強填料，不僅可以改善種植體的生物活性，還能獲得更好的力學性能。Ma等[12]制備了納米羥基磷灰石/聚醚醚酮(nHA/PEEK)復合材料，并檢測了材料的力學性能和生物學活性，發現盡管拉伸強度略有下降，但復合材料的彈性模量和抗壓強度顯著增強，材料表面細胞的附著、增殖與成骨向分化均得到改善。

1.1.2 氟磷灰石-聚醚醚酮復合材料 氟化羥基磷灰石(FHA)是一種有生物活性的鈣磷酸鹽，具有與天然磷灰石相似的晶體結構和化學性質。相比純羥基磷灰石，FHA有較高的穩定性和成骨活性。此外，由于氟離子的釋放能夠抑制口腔細菌和斑塊形成，FHA可作為抑菌劑使用[13]。Wang等[14]將PEEK與納米氟化羥基磷灰石(nano-FHA)混合，制成不同表面粗糙度的PEEK/nano-FHA生物復合材料，研究結果表明，PEEK/nano-FHA復合材料對細胞黏附、增殖有明顯的促進作用，且表面粗糙的PEEK/nano-FHA組堿性磷酸酶(ALP)的活性更高。并且，PEEK/nano-FHA生物復合材料還可以有效地抑制細菌的增殖和生物膜的形成，具有良好的生物相容性和體外抗菌性。

1.1.3 碳纖維增強聚醚醚酮復合材料 碳纖維(CF)以其廉價、無毒以及機械性能優越的特點，受到了大量航空航天、臨床醫學等領域學者的關注。通過熔融共混的方法將碳纖維加入聚醚醚酮中，可以制得不同強度、剛度和彈性模量的碳纖維增強聚醚醚酮(CF/PEEK)。Deng等[15]研究結果表明PEEK/n-HA/CF三元復合材料的細胞粘附、細胞增殖、成骨效能和機械性能較PEEK都有了很大提高。Schwitalla等[16]通過疲勞測試檢測了不同載荷下短碳纖維增強聚醚醚酮、短玻璃纖維增強聚醚醚酮和連續碳纖維增強聚醚醚酮的彈性性能(elasticbehavior)和長期的形態穩定性(long-termformstability)，結果發現CF/PEEK具有穩定的抗疲勞性能，且連續碳纖維增強聚醚醚酮的穩定性最高。

1.2 聚醚醚酮及其復合材料的表面改性

1.2.1 表面噴砂 表面粗糙度是影響材料的生物活性的重要參數，而噴砂處理是增加材料表面粗糙度的方法之一，被廣泛地應用于種植體的表面改性。Ourahmoune等[17]通過噴砂處理聚醚醚酮及其復合物(碳纖維增強聚醚醚酮和玻璃纖維增強聚醚醚酮)，得到具備不同形態的準各向同性表面(quasi-isotropicsurfaces)，發現材料表面的粗糙度因噴砂粉粒度、噴砂持續時間和噴砂角度的不同而不同；二維輪廓分析(2Dprofileanalysis)和三維形貌分析(3Dtopographyanalysis)證明，噴砂處理可以顯著提高材料表面粗糙度，而且隨著噴砂粒徑增加，材料表面粗糙度也隨之增加。吳曉綿等[18]用不同粒度范圍的TiO2顆粒對聚醚醚酮進行噴砂處理，檢測表面粗糙度，觀察細胞黏附、增殖及形貌，并檢測ALP活性。結果發現聚醚醚酮的表面粗糙度隨著噴砂TiO2顆粒的粒度增大而增加，細胞黏附、ALP活性也較處理前大幅提高。

1.2.2 化學蝕刻 通過化學蝕刻，可以在種植體表面引入多孔結構。組織學和臨床檢測發現，三維多孔表面可以促進種植體周圍軟組織再生和骨結合[19]。實驗證明硫酸蝕刻聚醚醚酮的骨結合率明顯提升。然而，也有實驗發現，硫化聚醚醚酮植入物會抑制早期骨形成，他們推測這是因為種植體表面有少量硫酸殘留，而用丙酮沖洗可以將這種影響降到最低[20]。Ouyang等[21]用濃硫酸磺化聚醚醚酮，然后經過水熱處理，除去材料中過量的硫，通過調節溫度改變硫酸濃度，研究顯示，磺化聚醚醚酮表面粗糙度提高，且低濃度硫酸處理下的樣品表面大鼠骨髓間充質干細胞(rBMSCs)的增殖和成骨向分化得到增強。抑菌實驗顯示，所有磺化樣品都對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌有很好的抑制作用。李艷華等[22]分別用濃硫酸磺化聚醚醚酮5、10min、磺化5min后與硝酸(濃度約為65%～68%)反應5min，然后進行水熱處理，發現隨著磺化時間的增加,PEEK材料表面的3D篩網狀結構孔徑也隨之增大, 磺化后的PEEK與硝酸反應不會改變材料表面形貌，且磺化后與硝酸作用隨后水浴處理可減少材料表面的硫含量。

1.2.3 等離子噴涂 等離子噴涂是通過高溫等離子焰流將所涂層的材料加熱至熔融狀態，噴濺在被涂層材料的表面，得到均勻涂層的技術[22]。Devine等[23]利用真空等離子噴涂技術在CF/PEEK復合材料表面涂上鈦，顯微觀察發現涂層具有不規則的粗糙表面，體內實驗證明具有鈦涂層的種植體的骨接觸面積明顯大于未涂層種植體。Barkarmo等[24]利用等離子噴涂技術將納米羥基磷灰石(nHA)粒子噴涂在聚醚醚酮表面，組織學實驗證明材料的成骨效能得到有效提高。然而，由于過粗過厚(Ra～ 7mm)的涂層可能從材料表面剝落，導致種植失敗[25]，因此該方法不適合用于較小的種植體。此外，由于聚醚醚酮的熔點較低，噴涂過程中的高溫可能會破壞種植體的結構，對于CF/PEEK復合材料，高溫還可能導致材料表面碳的蒸發[22]。

1.2.4 等離子體蝕刻 將PEEK暴露在水蒸氣[25]、氧氣/氬氣、氨氣[26-27]等低功率等離子體氣體下可以在PEEK上建立一個納米級的粗糙表面。現有研究表明等離子體處理可以在PEEK表面引入多種功能基團從而增加其親水性[28]。Xu等[29]使用噴砂和氧氣等離子體共同處理PEEK/CF/n-HA三元復合材料，得到了兼具微米和納米形態的表面。蛋白質吸附實驗發現改性后的樣品能夠通過增強相關蛋白的吸附而促進細胞黏附和增殖。ALP活性測試發現改性后的樣品對成骨向分化有促進作用。Waster-Althaus等[20]分別使用氧氣和氨氣等離子體處理聚醚醚酮，并將脂肪間充質干細胞(adMSC)置于樣品上培養，觀察細胞形態并統計細胞數量。結果顯示，兩種處理方法都能夠在樣品表面形成納米級的均勻表面，提高樣品表面粗糙度，且氧氣處理的效果更好。同時，2 種處理方法都可以顯著減小樣品與水的接觸角，增加蛋白質的黏附。此外，與聚醚醚酮相比，改性后的樣品表面adMSC黏附力及數量都明顯提高，當電壓為10～50W時，效果尤為顯著。而等離子體蝕刻的缺點在于改性產生的表面特性一段時間后可能消失[30]。然而，也有研究顯示在等離子體處理前先用Nd∶YAG激光處理樣品可以延長表面改性的效果[31]。

1.2.5 等離子浸沒離子注入 等離子體浸沒離子注入(plasma-immersionionimplantation,PIII)是通過應用高電壓脈沖直流或純直流電源，將等離子體中的加速離子作為摻雜物注入合適的基體或置有電極的半導體晶片的靶的一種表面改性技術。Lu等[32]通過PIII方法在PEEK表面引入納米二氧化鈦，體外實驗發現處理后的樣品對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌存在抑制作用。但對其他牙周常見菌種的作用尚不明確。在該課題組的一系列實驗中，他們分別通過等離子浸沒離子注入技術引入鉭離子和鈣離子，發現改性后材料成骨性能明顯提升[33-34]，并且能促進人牙齦成纖維細胞在其表面的粘附，增強種植體與軟組織之間的結合[35]。

2 聚醚醚酮在口腔種植領域的應用研究

2.1 聚醚醚酮作為種植體的研究

2.1.1 有限元研究 種植體彈性模量遠大于骨組織易導致周圍骨吸收而發生骨質疏松等問題，即應力遮擋效應，從而這樣可能導致種植體發生機械并發癥，給患者帶來經濟、生理、心理上的負擔[36]，影響種植長期成功率[37]。應用三維有限元技術能有效模擬臨床上種植體整個受力過程和周圍骨應力分布，進而分析材料生物力學性能。甘露等[38]以三維有限元方法，研究了在靜態載荷下納米氟磷灰石聚醚醚酮(nFA/PEEK)牙種植體應力分布特點，并與常用的鈦合金材料進行對比。研究發現，同樣載荷下，nFA/PEEK種植體周圍骨內應力高于對應的Ti6Al4V種植體。當荷載處于 20～60MPa之間時，nFA/PEEK種植體周圍骨內應力有助于保存骨組織，一定程度上降低了由于應力遮擋引起種植體失敗的發生率，利于種植體的穩定。在頰舌向 240N載荷下，nFA/PEEK種植體周圍骨組織存在應力超載的可能，但不會造成骨折。而Ti6Al4V種植體骨內應力均低于或接近20MPa，這種低應力不利于骨的生長和種植體的穩定。Touran等[39]研究了納米SiO2粒子(含量分別為1%、1.5%、2%)對短碳纖維-聚醚醚酮復合材料(PEEK/SCF)機械性能的影響，通過納米壓痕測試和拉伸測試發現加入納米SiO2可以顯著增加材料的硬度和彈性模量，改善材料的生物力學性能。

2.1.2 體外細胞實驗 閆鵬濤等[40]以聚醚醚酮/鋇玻璃粉(PEEK-BGF)復合材料為基體，通過硅烷偶聯劑，在復合材料表面構建具有生物活性的nHA和甲基丙烯酸酯基的光固化樹脂復合涂層。在體外實驗中，將傳代至第3代的大鼠成骨細胞接種到材料表面(接種密度1.5×104/ml)，檢測細胞內總蛋白含量和ALP活性。結果顯示：隨著nHA填充量的提高，成骨細胞的增殖和ALP的分泌能力增強，該涂層有利于成骨細胞生長；當nHA質量分數為30%時，材料的生物活性得到顯著提高。類金剛石薄膜(DLD)是一種低摩擦因數、耐磨損的材料，Wang等[41]用PIII技術在PEEK表面制備了DLD薄膜，改性后材料兼具DLD和PEEK兩者的優點。通過原子力顯微鏡觀察并測量接觸角后發現，改性后材料表面粗糙度增加，具有更好的潤濕性。細胞活性檢測、掃描電子顯微鏡、實時PCR分析顯示該材料能夠促進細胞在其表面的黏附、增殖和分化。Tsou等[42]通過電弧離子鍍技術在PEEK表面形成一層n-TiO2薄膜，利用MC3T3-E1成骨細胞檢測復合材料的細胞黏附、增殖、分化和成骨性能，發現改性后的材料可以提高成骨細胞黏附性，促進成骨細胞增殖分化。為比較n-TiO2涂層PEEK和n-TiO2/PEEK復合材料的成骨性能差異，Kumar等[43]對樣品進行了細胞毒性測試、ALP活性檢測，并用場發射掃描電鏡觀察橫截面及涂層斷面形貌，對照組為未經處理的PEEK。結果證明n-TiO2涂層聚醚醚酮的成骨性能最好。

2.1.3 體內動物實驗 周聰穎等[44]將nFA/PEEK復合材料以及純PEEK種植體植入比格犬雙側脛骨內，分別于手術后的第8 周和12 周獲取骨組織標本，檢測其骨結合率。結果顯示，nFA/PEEK復合材料種植體周圍新骨形成量和成熟度均高于純PEEK種植體。崔晶晶等[45]將噴砂nFA/PEEK和非噴砂nFA/PEEK種植體植入Beagle犬后肢脛骨內，8 周和12 周獲取種植體-骨組織標本。結果證實表面噴砂處理的nFA/PEEK種植體周圍骨組織更致密，即表面噴砂處理可增強種植體的骨結合和初期穩定性。Devine等[23]利用等離子噴涂技術在CF/PEEK復合材料表面涂上一層鈦，然后將試件植入羊的脛骨內，6 個月后進行組織學檢查。結果顯示表面未經處理的植入體與骨組織的結合率為4.3%±7.6%，表面經等離子噴涂的植入體與骨組織的結合率為15.7%±14.8%。Barkarmo等[24]利用等離子噴涂技術將nHA粒子噴涂在PEEK表面，將試驗組和對照組材料(未改性PEEK)分別植入兔的股骨內，6周后進行組織學檢查。結果顯示，試驗組的骨結合率(16%±4.7%)明顯高于對照組(13%±9.3%)。

2.2 聚醚醚酮作為種植基臺的研究

由于聚醚醚酮具備良好的理化特性與生物相容性，且與金屬鈦和鈦合金相比，在美觀性方面具有明顯的優勢，因此，許多學者和醫生嘗試將聚醚醚酮作為種植基臺用于臨床。探究不同材料的種植臨時基臺在靜態載荷下的力學行為，研究它們的抗斷裂性及斷裂類型，以其為臨床應用選擇材料提供依據[46]。研究表明，PEEK基臺的抗壓性能(95±21)N遠低于Ti基臺(1 009±94)N[47]。Agustín-Panadero等[48]對鈦、聚醚醚酮、甲基丙烯酸酯3 種材料制成的基臺施加垂直向下的靜態載荷，并用顯微鏡分析它們的形變及斷裂類型。結果顯示，聚醚醚酮基臺抗壓性能(329.4±103.6)N顯著低于鈦基臺(1 106.7±344.4)，N但是所有材料都能滿足咀嚼單顆前牙所必須承受的載荷(150N)。盡管鈦基臺的抗斷裂性能最優，但實驗后鈦基臺的形態發生了較大的變化，而且基臺與種植體之間的吻合度下降。相反，聚醚醚酮基臺與種植體之間的吻合度在實驗前后并無改變。據此認為，聚醚醚酮的力學性能能夠滿足壽命為1～3 個月的臨時基臺的應用。

2.3 聚醚醚酮在口腔種植領域的其他應用研究

除了用聚醚醚酮及其復合材料制作種植體和基臺，近年，也有學者嘗試將PEEK應用于基臺螺絲和覆蓋義齒的卡夾等方面。Neumann等[49]對由鈦、PEEK、CFR-PEEK制成的基臺螺絲施加200N的靜態載荷，直至樣品斷裂。結果發現，所有螺絲的斷裂都發生在頸部，其中鈦螺絲的抗斷裂性能最好，而PEEK和CFR-PEEK螺絲的抗斷裂性沒有明顯區別，表明PEEK作為基臺螺絲，還需經過更多的力學改性，增強其機械性能。Bayer等[50]發現將PEEK作為桿卡附著體支持的覆蓋式種植義齒基托組織面的卡夾，能夠使卡夾彈性和卡抱力更持久。

3 結 語

伴隨著多種復合材料的制備及各種表面改性方法的運用，聚醚醚酮擁有了的力學和生物學性能得到極大改善和優化，應用范圍也更加廣泛，在口腔種植領域，目前已嘗試將其應用于口腔種植體、基臺和基臺螺絲、卡夾等方面。然而，要真正實現聚醚醚酮在口腔種植領域的廣泛應用，為口腔種植治療帶來新的可能，還需經過更多體內實驗和臨床研究的驗證。