ADRB2基因多態性在心血管疾病中的研究進展

賀若輝，唐勇軍，吳群輝

（1.寧遠縣人民醫院 藥劑科，湖南 寧遠 425600；2.中南大學湘雅醫院 兒科，湖南 長沙 410008；3.寧遠縣人民醫院 心血管內科，湖南 寧遠 425600）

隨著醫學技術的飛速發展和基因測序技術的成熟，藥物基因組學、精準治療或個體化治療等新的醫學術語和治療模式得到大力推廣。這些新的治療模式主要是基于基因多態性與疾病相關性、藥物治療的有效性和不良反應在醫藥學領域中的應用研究。心血管疾病是影響人類健康的重大疾病之一，雖然醫學技術和醫療水平的進步，心血管疾病的死亡率逐步下降、治愈率逐漸上升，但仍對人體健康構成嚴重威脅。隨著分子技術的不斷改進，對心血管疾病研究已經達到基因水平，因此研究基因多態性對治療該疾病具有非常重要的作用。本文重點概述了ADRB2基因多態性在高血壓、心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱冠心病）及心律失常等常見心血管疾病中的關鍵作用。

1 ADRB2 基因多態性概述

β2腎上腺素受體（β2-adrenoceptor，β2-AR）是G 蛋白偶聯腎上腺素受體家族成員之一，特異地結合內源性配體，如腎上腺素、去甲腎上腺素，通過調節細胞內cAMP 水平產生一系列生物學效應［1］。β2-AR 由ADRB2基因編碼，該基因于1987年被克隆，定位在第5 號染色體長臂3 區1 帶至2帶（5q31-q32），其長度約為1.8 kb，是一個不含內含子、編碼413 個氨基酸的基因［2］。1993 年，LIGGETT 等［3］首次檢測出ADRB2的9 個多態性位點，這9 個多態性位點均為單堿基改變，由于密碼子的簡并性，其中5 個產生同義突變，此外還有一個位點的氨基酸改變無功能意義，因此對ADRB2編碼區基因多態性研究主要集中在Arg16Gly（rs1042713）、Gln27Glu（rs1042714）和Thr164Ile（rs1800888）。而ADRB2基因多態性不僅存在于編碼區，其5’引導序列中也發現了有功能意義的多態位點Cys-19Gly（rs1042711）［4］。除上述4 個多態位點外，目前已發現的ADRB2基因多態位點＞100 個，如rs2053044、rs34623097 和rs12654778 等［5-9］。

由于ADRB2基因在心血管平滑肌、心肌及支氣管平滑肌等組織中廣泛表達，且ADRB2基因多態性會影響受體表達、受體的穩定性、受體的調節和信號傳導等［4，10-12］（見表1）。因此近年來ADRB2不同位點基因多態性在心血管疾病中的研究越來越多。

表1 ADRB2 基因多態性的功能研究

2 ADRB2 基因多態性在心血管疾病中的作用

2.1 高血壓

高血壓為多因素疾病，是環境和遺傳因素相互作用的結果，而交感神經-腎上腺素能受體系統活性亢進在高血壓的發病中起著重要的作用，故ADRB2基因多態性可能會影響血壓調節、藥物療效及預后。對中國漢族人群中進行基因型分析，結果表明ADRB2基因多態性與高血壓發病具有相關性［13-14］。國內學者在一項薈萃分析中也表明Arg16Gly多態性基因位點的G等位基因可能會增加高血壓的發病風險［15］。在一項隨機臨床試驗中，分析336 例非裔美國人的ADRB基因多態性與雷米普利對血壓反應間的關系，發現ADRB2 rs2053044基因型可能是雷米普利對血壓反應的決定因素，但rs2053044位于5'非翻譯區，需要進一步的研究證實其功能意義［7］。THOMSEN 等［16］對來自丹麥的66750 例受試者進行了研究，發現女性中ADRB2基因的Thr164Ile 多態性與血壓升高、高血壓發生頻率增加、缺血性心臟病風險增加相關，而男性中未觀察到差異。

2.2 心力衰竭

心力衰竭的遺傳學領域正在迅速發展，通過基因分型可提高對致病性遺傳變異的識別［17-18］。PEREIRA 等［19］在一項前瞻性隊列對照研究中發現Glu27Glu和Arg16Arg基因型可能與心力衰竭風險相關。與對照組比較，心力衰竭患者中出現Glu27Glu （24.7% vs.6.1%） （P=0.0004） 和Arg16Arg（72.6% vs.22.8%）基因型的頻率較高（P＜0.001）。WOLK 等［20］研究發現，Arg16Gly 多態性對心血管結構和功能、激素激活和運動耐力具有重要影響。在一項共計2 403 例慢性心力衰竭患者參加的多中心觀察性研究中，平均隨訪20 個月，數據顯示相對于純合Gly16 患者，攜帶Arg16等位基因的心力衰竭患者發生復合終點（如因心血管原因或心臟移植而死亡）的風險增加［H^R=1.490（95%CI：1.210～1.830），P＜0.001］。此外，這些患者以G等位基因數量依賴性方式對β-AR 受體阻滯劑的治療顯示療效［11］。這些研究說明ADRB2基因是心力衰竭的易感基因，且Gly16等位基因是心力衰竭患者的保護因子。

2.3 冠心病

近些年ADRB2基因多態性與冠心病的關聯研究已開展很多。有研究表明，Gln27Glu 多態性影響急性冠狀動脈綜合征患者運動誘導的血管適應［21］。WANG 等［22］納入了7 例對照研究（總共6 843 例受試者）進行薈萃分析，結果顯示與健康對照組相比，冠心病患者中rs1042713 G＞A變異的頻率更高。在等位基因和顯性模型下，rs1042714 C＞G變異也獲得了相似的結果。種族分層的亞組分析表明，rs1042714 C＞G變異與亞洲人和高加索人發生冠心病的風險增加相關，而rs1042713 G＞A僅使亞洲人發生冠心病的風險增加。在疾病類型分層的亞組中，rs1042713 G＞A和rs1042714 C＞G變體的發生率均高于冠心病亞組中的對照組。另一項薈萃分析顯示，與Gln27 純合子的冠心病患者相比，攜帶Glu27等位基因的患者與心血管事件呈正相關［（95%CI：1.080～1.580），P=0.006］。在冠心病患者中，ADRB2基因的另外兩個多態位點（Arg16Gly，Thr164Ile）與心血管事件或全因死亡率間未發現其他顯著關聯［23］。

PISCIONE 等［24］對330 例接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的冠心病患者進行了研究，發現Thr164Ile 位點與冠心病密切相關，且對接受PCI 治療的患者預后產生不同影響。冠心病患者中Ile164 突變的頻率比對照組高（12.1%vs.3.0%）（P=0.008），對患者的預后也不利。與基因型為Thr164Thr的患者相比，Thr164Ile基因型患者的發病年齡會更早（56.7+/-7.8 vs.59.5+/-10）（P=0.040），發生血管病變的風險也會增加（25.4%vs.41.0%）（P=0.044）。這些研究表明，關于ADRB2基因多態性與冠心病的相關性在不同種族、人群中有差別。ADRB2基因多態性可能影響冠心病患者預后，盡管不同的研究得出結論不盡一致，但還是具有重要的臨床價值。

2.4 心律失常

在一項病例對照的關聯研究中，ULUCAN等［25］發現，ADRB2 中常見的單核苷酸多態性與土耳其人群的特發性室性心律失常顯著相關。與對照組（n=307）相比，特發性室性心律失常患者（n=143）的Gly16Gly（31.5%vs 13.4%）（P＜0.001）和Glu27Glu基因型（18.2% vs 10.1%）（P=0.006）頻率更高，而Thr164Ile基因型并不顯著。但在單倍體分析中，Gly16Gln27Thr164（15.3% vs.7.4%）（P=0.002）、Gly16Glu27Thr164 （13.1% vs.7.0%）（P=0.004） 和Gly16Glu27Ile164（13.2% vs 6.0%）（P=0.002）比較有差異，考慮到該突變在人群中的發生率較低，且患者樣本量不夠大，故分析Thr164Ile基因型與心率失常的相關性時并不顯著。

2.5 特發性擴張型心肌病

來自意大利南部的人群中，β2-AR的Gly16Gly基因型［（95%CI：1.100～2.260），P=0.013］與特發性擴張型心肌病表型顯著且獨立相關，因此表明其在促進該病易感性中的作用［26］。而在波蘭人群中，并未發現ADRB2基因多態性（Arg16Gly，Gln27Glu，Thr164Ile）與特發性擴張型心肌病有顯著關聯［27］。這兩項研究結論相反，說明種族、人群因素在ADRB2基因多態性與特發性擴張型心肌病的關聯研究中起關鍵作用。

2.6 心肌梗死

有研究表明，在土耳其人群中ADRB2基因的Glu27等位基因與心肌梗死風險降低相關，數據分析顯示與Gln27純合子受試者相比，具有一或兩個Glu27等位基因拷貝的受試者的心肌梗死風險降低［（95%CI：0.240～0.940），P=0.030］［28］。這一研究表明，Gln27Glu多態性可能與心肌梗死風險的改變有關，Glu27變異有可能是心肌梗死的保護因子。

2.7 缺血性卒中

在印度的一項病例對照研究中，對年齡分層分析發現Gln27Glu多態性與缺血性卒中、大血管疾病和小血管疾病中風間存在獨立的聯系［29］。ADRB2基因的Gln27Glu多態性可能賦予北印度人口更大的大血管疾病中風風險，但獨立驗證需要大樣本量的前瞻性研究。而在一項薈萃分析中，也提示ADRB2基因的Gln27Glu多態性與缺血性中風的風險增加有關。研究對兩項基因型關聯性研究的匯總分析表明，在隱性模型［（95%CI：1.200～3.640）］和顯性模型［（95%CI：1.140～1.900）］下，攜帶Gln27Glu 多態性的受試者罹患缺血性卒中的風險增加［30］。

2.8 血脂異常

β2-AR 在能量消耗和脂類代謝方面有重要作用，故ADRB2基因多態性也會影響患者的體重和血脂水平［31-33］。Arg16Gly可能是中國高血壓患者血脂異常的遺傳危險因素［34］。有研究在校正年齡、性別和體重指數后，通過多元線性回歸分析顯示ADRB2的rs34623097（G＞A）多態性與甘油三酯水平顯著相關（P=0.037），一個拷貝的A等位基因使血清甘油三酯水平增加0.791 mmol/L［10］。ISAZA 等［35］研究了ADRB2基因的Gln27Glu多態性與普萘洛爾誘導的血脂異常之間的關聯。結果顯示在服用普萘洛爾后，Gln27 純合的受試者高密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低（P=0.005），以及Glu27 純合的受試者甘油三酯水平升高（P=0.012），這表明Gln27Glu多態性是普萘洛爾給藥后誘導為血脂異常的危險因素。

3 總結

本文探討了ADRB2基因多態性在心血管疾病中的作用，從臨床研究數據與結論來看，這些β2-AR 多態性很可能不是致病因子（有可能是危險因子，也有可能是保護因子），但是卻對這些疾病的發生、發展及藥物治療效果產生了不同程度的影響。隨著藥物基因組學、精準醫療、個體化治療等新型醫學理念的深入人心，基因多態性與疾病、藥物的相關研究會越來越受到重視，相信將來會有更多的臨床患者從中受益。