循環微反應系統內間甲基苯甲醚的合成

王德強，王金婷，王凱，駱廣生

（1 濰坊科技學院，山東半島鹵水資源高值化綠色化綜合利用工程技術研發中心，山東濰坊262700；2 清華大學化工系，化學工程聯合國家重點實驗室，北京100084）

間甲基苯甲醚屬于芳香醚類化合物，主要用于以2-苯氨基-3-甲基-6-二丁氨基熒烷（ODB-2）為代表的熒烷類熱敏染料[1]的合成過程。芳香醚可通過經典的氧烷基化（醚化）反應Williamson法制備，即酚類化合物與相應的甲基化試劑在堿的作用下直接反應得到。適用于間甲基苯甲醚合成的甲基化試劑眾多，如硫酸二甲酯（DMS）[2-3]、鹵代甲烷（包括氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷）[4]、碳酸二甲酯（DMC）[5]等。雖然碳酸二甲酯作為環保型甲基化試劑具有良好的發展前景，但由于價格高昂，目前未見大規模工業化報道。硫酸二甲酯和鹵代甲烷均具有活性高、反應條件溫和的特點，相比來講鹵代甲烷沸點低、揮發性大，不利于工業生產的實施。因此，硫酸二甲酯甲基化法是目前工業上通用的生產方法，具有工藝條件簡便，原料價格廉價等優勢。

以硫酸二甲酯為甲基化試劑合成間甲基苯甲醚是在堿性物質的作用下間甲酚首先轉化為酚離子，然后酚離子與硫酸二甲酯反應生成目標產物的過程。在這一過程中，體系中的硫酸二甲酯也容易與堿發生水解副反應形成甲醇、硫酸單甲酯鹽和硫酸鹽，因此間甲酚與硫酸二甲酯對堿性物質的競爭最終決定了產物的收率。傳統生產經驗認為反應溫度越高硫酸二甲酯水解越快，高溫不利于氧烷基化反應選擇性的提高。因此，目前工業上普遍采用0～10℃的低溫環境來完成硫酸二甲酯和間甲酚的反應過程。該過程一般通過向硫酸二甲酯和間甲酚的混合溶液中緩慢滴加氫氧化鈉水溶液的方式來實現，控制氫氧化鈉溶液的滴加速度限制反應熱的釋放，同時保證體系總體上呈酸性，抑制硫酸二甲酯的水解反應。由于該反應過程為油水兩相反應（有機混合物為一相、堿性溶液為另一相），體系中局部的堿含量和溫度不易控制，反應收率主要受到氫氧化鈉溶液在有機體系中混合效果的影響。實際生產中為了保證混合良好，氫氧化鈉水溶液的加料時間一般長達6～8h，生產效率嚴重低下。

近年來，微反應技術以其在混合、傳質、傳熱方面的突出優勢在精細化學品合成領域發展迅速，尤其在液液、氣液等多相反應體系中獲得廣泛應用[6]。研究結果表明：微混合器內體積傳質系數是傳統攪拌釜或塔式設備的10～100 倍[7-8]，基于微分散原理開發出的微篩孔反應器能夠有效強化液液兩相傳質，提高反應效率[9]，該技術有望解決間甲基苯甲醚合成過程中反應物的混合問題。為此，本文設計了以微通道混合器作為核心元件的環流微反應系統，嘗試使用微反應器實施間甲酚/硫酸二甲酯混合溶液和氫氧化鈉溶液間的快速混合，研究反應溫度、物料濃度與配比等條件對于間甲基苯甲醚收率的影響規律，與傳統的低溫工藝對比，驗證了微反應技術的先進性。

1 反應原理

間甲酚與硫酸二甲酯的氧烷基化反應需要在堿性物質的輔助下才能快速進行[10-11]。以氫氧化鈉為例，反應的基本原理為間甲酚首先與氫氧化鈉反應形成間甲酚鈉，再與硫酸二甲酯反應生成間甲基苯甲醚，如式(1)和式(2)所示。

副反應為硫酸二甲酯的水解反應，水解產物為硫酸甲酯鈉、硫酸鈉和甲醇，反應方程式如式(3)和式(4)所示，其中方程式(4)所示的硫酸甲酯鈉水解反應一般需要在＞100℃的條件下才能徹底完成[12]。

2 實驗部分

2.1 微反應裝置

實驗裝置如圖1所示，該裝置由一個微通道反應器和一個攪拌釜通過循環泵和管線相連。采用的微反應器為自制的微通道反應器，內部T形混合通道的橫截面積為0.6mm×1mm。攪拌釜為一個500mL四口夾套玻璃反應釜，循環管線總體積約為15mL。實驗前開啟反應釜攪拌，將一部分反應物加入反應釜中，該物料作為反應的循環溶液，實驗中通過循環泵3（WT-600EL，重慶杰恒蠕動泵有限公司）送入微反應器。另一部分反應物儲存在物料儲罐中，通過計量泵（2PB-20005，北京星達科技發展有限公司）送入微反應器。該物料在微反應器內通過循環溶液的錯流剪切作用形成微小液滴并分散于循環溶液中發生反應，反應釜的攪拌保障了循環溶液中油水兩相的均勻接觸。微反應器出料經內徑4mm、長度400mm 的聚四氟乙烯管道返回反應釜。反應體系的溫度通過調節夾套中制冷劑的溫度和流量控制，通過溫度計讀取。

圖1 微反應實驗裝置示意圖

2.2 試劑及分析方法

氫氧化鈉（分析純）由山東萊陽經濟技術開發區精細化工廠提供，間甲酚（工業品，純度99%）由德國朗盛化學公司提供，硫酸二甲酯（工業品，純度98.5%）由山東臨沂遠博化工有限公司提供。間甲酚及間甲基苯甲醚的濃度采用氣相色譜法分析。氣相色譜儀為Agilent 7820，色譜柱為HP-5（320μm×0.25μm×30m）。根據色譜分析可獲得間甲基苯甲醚與間甲酚的峰面積，進一步通過標準曲線計算出樣品中間甲基苯甲醚和間甲酚的含量用于計算反應收率。

3 實驗結果與討論

3.1 間甲酚鈉的形成反應

在開展間甲酚與硫酸二甲酯之間的氧烷基化反應前，首先考察了間甲酚與氫氧化鈉的反應過程。在反應釜中首先配制了200mL 摩爾分數為10%的間甲酚溶液（以產物間甲基苯甲醚為溶劑），然后利用循環泵控制間甲酚溶液流量至40mL/min，再通過計量泵以5mL/min 的流量將30%（質量分數）氫氧化鈉水溶液注入微反應器與循環溶液混合并且發生酸堿中和反應，實驗中反應釜溫度始終控制在0℃（實驗溫度偏差±2℃）。在這一過程中間甲酚與氫氧化鈉反應生成間甲酚鈉并溶解在水相，未參與反應的間甲酚則殘留在油相。在氫氧化鈉完成加料后，反應釜即停止攪拌，靜置5min 后通過氣相色譜測定油相間甲酚的含量，結果表明：當等當量氫氧化鈉加入反應裝置后，油相殘余間甲酚含量僅為0.5%，說明99.5%的間甲酚已經轉化為間甲酚鈉。可見間甲酚與氫氧化鈉之間的反應即使在0℃的低溫環境中仍然能夠在微反應器的幫助下快速完成，這一快速的中和反應保障了氧烷基化反應在消耗氫氧化鈉方面的速率優勢。

3.2 間甲酚鈉與硫酸二甲酯的反應

間甲酚與硫酸二甲酯的氧烷基化反應實質上是間甲酚鈉參與的反應過程，為了進一步認識反應的基本規律，設計實驗考察間甲酚鈉轉化率與反應溫度之間的關系。考慮到硫酸二甲酯在較高溫度下能發生水解反應且其水解產物呈酸性，故在配制間甲酚鈉溶液時加入稍過量的氫氧化鈉以保證整個反應過程中溶液始終處于堿性（使間甲酚鈉濃度不受硫酸二甲酯水解的影響）。實驗在反應釜中事先加入52.5mL 間甲酚和30%氫氧化鈉溶液52.6mL，控制間甲酚和氫氧化鈉的摩爾比為1/1.05。開啟循環泵，調節循環流量至40mL/min 并通過計量泵以5mL/min流量將與間甲酚等摩爾當量的硫酸二甲酯加入反應體系。加料結束后停止攪拌，反應產物隨即分為油水兩相，其中有機相為間甲基苯甲醚，水相為間甲酚鈉、硫酸甲酯鈉、硫酸鈉和甲醇的水溶液。進一步調整該溶液pH至4.0以下，使未反應的間甲酚鈉轉換為間甲酚并溶解至有機相（通過紫外分光光度法可以驗證在酸性條件下間甲酚幾乎100%被間甲基苯甲醚萃取），然后根據氣相色譜分析結果和兩相體積，計算間甲基苯甲醚收率（yPhOMe，%），如式(5)所示。

式中，n0,PhONa為原料間甲酚鈉的物質的量，mol；nf,PhOH為反應后殘余間甲酚的物質的量，mol。

實驗結果如圖2所示，可見隨著反應溫度的升高間甲基苯甲醚的收率顯著增大，說明間甲酚鈉與硫酸二甲酯適宜在較高溫度下進行反應。與傳統生產過程不同，本實驗始終處于強堿性溶液環境，因此當反應溫度＜10℃時，硫酸二甲酯的水解依舊較為迅速，甲基苯甲醚的收率僅為77.6%。然而，隨著反應溫度的升高，氧烷基化反應速率得到提升，產物收率也相應提升。但是當體系溫度＞80℃時，間甲基苯甲醚收率出現降低，說明此時過高的反應溫度才導致硫酸二甲酯的快速水解。因此，間甲酚鈉與硫酸二甲酯的最佳反應溫度在60～80℃，且間甲基苯甲醚的最高收率已達97%，表明反應過程中硫酸二甲酯水解副反應明顯被削弱，產生這一現象的主要原因在于微反應器保證了反應體系良好的混合特性。這一實驗也證明了間甲酚鈉與硫酸二甲酯的反應和硫酸二甲酯的水解反應均為快反應，適當升高溫度更有利于氧烷基化反應速率的提升，從而在動力學競爭中獲得選擇性優勢。傳統攪拌反應過程傳質速率低，限制了間甲酚在主體相中的傳遞，因此很可能因局部的氫氧化鈉過量造成了溫度升高有利于硫酸二甲酯水解的假象。

圖2 間甲基苯甲醚收率與反應溫度T的關系

3.3 間甲酚與硫酸二甲酯的反應

3.3.1 反應溫度的影響

間甲酚與硫酸二甲酯的氧烷基化反應需在堿性物質的輔助下才能快速進行，上文驗證了間甲酚鈉和硫酸二甲酯的直接反應，獲得了較好的反應結果，但因為該過程實為大相比油水兩相反應，反應末期仍可能受到間甲酚鈉濃度的限制。為此嘗試改變進料方式，仿照工業生產過程將間甲酚與硫酸二甲酯事先均勻混合形成循環原料液，再將該溶液與氫氧化鈉溶液通過微反應器進行反應，原位生成間甲酚鈉并轉化為間甲基苯甲醚。實驗中，首先配制了52.5mL 間甲酚和48.0mL 硫酸二甲酯的混合溶液（等摩爾當量），然后利用循環泵控制混合溶液的循環流量為40mL/min，通過計量泵以5mL/min的流量將質量分數為30%的氫氧化鈉溶液注入微反應器與循環溶液反應（氫氧化鈉與間甲酚等摩爾量），加料時間總計15min，反應釜溫度分別控制在10℃、40℃、80℃，加料結束后繼續攪拌。從氫氧化鈉溶液開始注入起每隔一定時間從反應釜中取出微量混合物，經氫氧化鈉中和（分解硫酸二甲酯）后調整pH至4.0左右，再通過氣相色譜分析并計算間甲基苯甲醚收率，如式(6)所示。

式中，nPhOH為樣品中間甲酚的物質的量，mol；nPhOMe為樣品中間甲基苯甲醚的物質的量，mol。

實驗結果如圖3所示，可見在反應溫度為10℃時間甲酚的氧烷基化反應速率較低，這與圖2所示的結果一致。但不同上述使用過量氫氧化鈉完成的實驗，氫氧化鈉溶液加料結束后仍保存了部分未水解的硫酸二甲酯，可以繼續形成間甲基苯甲醚，但此時反應已經非常緩慢，即使反應時間延長至90min，間甲酚仍然未能夠完全反應。然而，當選擇較為合理的80℃反應時，反應可在加料后即完成，間甲基苯甲醚的收率達到98%以上，并且大幅縮短了反應時間。該結果再次證明了高溫對氧烷基化反應的強化作用，并且由于體系大多數時間處于酸性條件，因此水解反應也并未大規模發生，此結果也說明通過微反應器改造現有常規攪拌反應裝置有望提高反應的效率和產能。

圖3 不同溫度下間甲基苯甲醚收率與反應時間t的關系

3.3.2 反應溶液流量比的影響

為了深入理解微混合過程對于間甲酚氧烷基化反應的影響，進一步改變微反應器的操作條件進行實驗，以等摩爾的間甲酚與硫酸二甲酯形成的混合溶液（110mL）作為循環液，設定其流量VRE分別為5mL/min、20mL/min、35mL/min 和40mL/min。將質量分數為30%的氫氧化鈉溶液通過計量泵加入微反應器，設定其流量VNaOH為5mL/min。控制反應溫度在60℃，氫氧化鈉與間甲酚的摩爾比為1，實驗結果如表1所示。可以看出，隨著油水流量比（VRE/VNaOH）的增大，間甲基苯甲醚的收率也逐漸增大。此時，微反應器內氫氧化鈉與間甲酚的摩爾比逐漸減小，體系中堿濃度低，降低了硫酸二甲酯發生水解反應的機率。同時，通過外循環將反應物料在微反應器中進行油水兩相的多次混合，也可以促進水相中間甲酚鈉的傳質與反應。當流量比達到7時，間甲基苯甲醚的收率變化已經不明顯，表明反應已達到相對優化的條件。

表1 流量比對間甲基苯甲醚收率的影響

3.3.3 氫氧化鈉濃度的影響

本實驗進一步以等物質的量的間甲酚和硫酸二甲酯形成的混合溶液（110mL）作為循環液，在循環流量40mL/min、氫氧化鈉溶液流量5mL/min、氫氧化鈉與間甲酚的摩爾比等于1、反應溫度60℃的條件下，考察了氫氧化鈉濃度對間甲基苯甲醚收率的影響，結果如圖4所示。從30%出發，隨著氫氧化鈉濃度的降低，體系中的水含量顯著增加，減小了間甲酚鈉與硫酸二甲酯分子接觸的概率，而硫酸二甲酯的水解反應則相應加強，導致間甲基苯甲醚的收率降低。當氫氧化鈉溶液濃度提高至45%時，間甲基苯甲醚收率略微下降，同時觀察到反應后期系統中產生硫酸甲酯鈉的固體沉淀。說明此時已經達到該體系反應物溶解度的極限。綜上所述，采用30%氫氧化鈉溶液能夠獲得較為理想的反應效果。

圖4 間甲基苯甲醚收率與氫氧化鈉溶液濃度的關系

3.3.4 反應計量比的影響

考慮到水解反應消耗部分硫酸二甲酯，因此按照化學計量比進行該反應難以達到更高的收率。為此，本實驗進一步改變硫酸二甲酯、氫氧化鈉和間甲酚的摩爾比（n0,PhOH/n0,DMS/n0,NaOH）進行反應，在循環液流量40mL/min、氫氧化鈉溶液流量5mL/min、反應溫度60℃的條件下，結果如表2所示。可以看出，隨著硫酸二甲酯用量的增加，間甲基苯甲醚的收率增加。氫氧化鈉用量同樣影響間甲酚的反應，表現在當氫氧化鈉與間甲酚摩爾比為1時，二甲酯的用量即使增加至1.1 倍，間甲基苯甲醚的收率也僅由95.6%提高至96.4%，隨著氫氧化鈉用量的增加間甲基苯甲醚的收率才進一步提高，這主要是因為氫氧化鈉維持了間甲酚不斷轉化為間甲酚鈉。因此在過量氫氧化鈉的輔助下，硫酸二甲酯和間甲酚摩爾比大于1.05，間甲基苯甲醚產率可達99%以上。本實驗中當間甲酚/硫酸二甲酯/氫氧化鈉的摩爾比為1.0/1.15/1.2 時，間甲基苯甲醚的收率接近100%。

表2 不同物料配比對間甲酚的轉化率影響

4 結論

針對間甲酚和硫酸二甲酯之間的氧烷基化反應開展了微反應實驗研究。以往工業生產經驗普遍認為該反應適宜在＜10℃的條件下進行，通過微反應器強化物料的混合，發現該反應適宜在60～80℃的條件下進行，主要原因在于高溫強化了氧烷基化反應與水解反應的競爭，提高了間甲基苯甲醚的收率。系統考察了反應溫度、物料濃度、配比等因素對于間甲基苯甲醚收率的影響，實驗結果表明：通過微反應器實施間甲酚和硫酸二甲酯在30%氫氧化鈉水溶液作用下的反應，可在硫酸二甲酯與間甲酚的摩爾比大于1.05 的條件下獲得99%以上的間甲基苯甲醚收率。