非侵入性腦刺激治療腦卒中后偏側忽略的臨床研究進展

趙越，尹昱，趙振彪，王曉晗

近年來，非侵入性腦刺激(Noninvasive Brain Stimulation，NBS)作為一種神經調控方法在國內外神經康復領域受到廣泛關注。其中最主要的兩項技術為經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)和經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)。基于神經可塑性原理，非侵入性腦刺激可通過誘導突觸形成、重組等途徑改變神經通路，調節中樞神經功能。偏側忽略(unilateral neglect，UN)是腦卒中后常見的認知功能障礙。偏側忽略阻礙疾病的恢復進程，延長康復訓練的周期，影響患者的訓練效果，也嚴重影響患者的日常生活活動。偏側忽略的發生與雙側大腦半球注意力不平衡有關。現有注意偏側化模型、半球網絡注意控制和半球間沖突抑制模型等幾種假說。基于Kinsbourne的半球間沖突模型，非侵入性腦刺激作為一種自上而下的手段直接作用于大腦皮層，通過改變正負極位置或輸出頻率調節神經系統興奮性，從而恢復雙側大腦半球被打破的平衡。本文對近年來國內外應用非侵入性腦刺激治療偏側忽略的臨床應用基礎和研究進展進行綜述，以期為腦卒中后偏側忽略的臨床治療與研究提供參考。

1 概述

1.1 偏側忽略概述 偏側忽略是腦卒中后常見的認知功能障礙，其發生率約為13%～81%，右腦損傷更為常見[1-3]。常見損傷皮層為頂葉，也可發生于頂枕顳葉交界區。其主要臨床表現是對損傷半球對側的視覺、聽覺、觸覺等刺激的不敏感[4]。根據損傷的位置及嚴重程度，偏側忽略患者可表現為對一側空間的物體、物體的一半或者自身的一側注意力下降。在一些嚴重的病例中，患者甚至會不承認忽略側肢體屬于自己。因此偏側忽略患者在穿衣、洗澡、進食等一些基本的日常活動中受到嚴重影響[5]。同時，在物理治療、作業治療等專業的康復訓練中，偏側忽略會影響患者的訓練效果，阻礙其疾病的恢復進程，延長其康復訓練的周期。目前，針對偏側忽略的常規康復治療有視覺掃視訓練、上肢感覺刺激輸入治療、前庭刺激和棱鏡訓練[6-8]等。近年來，應用非侵入性腦刺激治療偏側忽略作為一種自上而下的調控手段越來越受到重視。

1.2 非侵入性腦刺激概述 非侵入性腦刺激作為一種神經調控方法在國內外康復界廣泛應用[9]。與其他侵入性刺激相比，該技術是一種無創無痛的神經調控方法，常用的治療方法有經顱磁刺激和經顱直流電刺激[10-11]。經顱磁刺激可通過調節磁場的頻率產生相應的電流，起到興奮或抑制皮層活動的作用。經顱直流電刺激操作簡單，其將兩片作用電極放置于大腦表面，電流通過顱骨及表面軟組織傳至大腦皮層并產生相應作用。

2 臨床應用基礎

2.1 偏側忽略機制 偏側忽略的發生并不是感覺的缺失，而更多是由注意因素調節。左側偏盲患者可以通過向左側轉頭獲取來自左側空間的信息，而左側偏側忽略患者則不能主動采用此項活動代償。偏側忽略的發病機制目前仍尚不明確，現有注意偏側化模型、半球網絡注意控制和半球間沖突抑制模型等幾種假說。注意偏側化模型指出，左側大腦接受來自右側的空間信息而右側大腦則接受來自雙側信息。因此忽略癥狀雖見于左側大腦半球損傷，但其更常發生于右側且更為嚴重。半球網絡注意控制學說指出，忽視可能是由半球間相互連接的區域網絡的損傷引起，該網絡主要包括頂葉后部、前額葉和顳部及其之間的白質聯系。根據客體的不同，偏側忽略可進一步分為以自我為中心和以物體為中心的忽略，頂葉損傷常造成自身忽略而顳部的損傷造成以物體為中心的忽略[12]。右側后頂部皮質與偏側視空間忽略的視空間知覺成分有關，右前額部皮質與視運動探查成分有關，而右側顳部與非自我為中心框架下的視空間信息加工有關[13]。

目前，Kinsbourne的半球間沖突模型在非侵入性腦刺激對偏側忽略的治療領域中應用廣泛。該模型指出大腦頂葉可能通過大腦皮層和腦頂平衡的連接，調節兩個半球的視覺空間注意力的分配行使半球間的抑制作用。當一側大腦受損后，該側的空間注意受到抑制而健側的空間注意表現出更大的優勢[14]。當同時接受來自雙側空間的刺激時，患者更易于忽略損傷半球對側的刺激。這一現象符合半球間沖突抑制模型的假說。

2.2 TMS和tDCS作用機制 經顱磁刺激的線圈產生的感應電流可以通過頭皮作用于皮層的相應位置[15]，產生興奮或抑制性的改變，從而影響患者的各種功能。經顱磁刺激按照脈沖的頻率的大小可以分為低頻和高頻。低頻經顱磁刺激頻率常小于或等于1Hz，基于類突觸長時程抑制樣機制，低頻刺激可降低大腦皮層興奮性，抑制該區域的功能。高頻經顱磁刺激頻率常在5Hz以上，基于類突觸長時程增強機制，高頻刺激可以增加大腦皮層興奮性，易化該區域的功能[16]。

經顱直流電刺激可以通過完整的顱骨無痛調節皮質活動和興奮性。其主要作用是亞閾值調節靜息膜電位，導致皮層興奮性和自發皮層活動的改變。陽極刺激時可以提升皮層的興奮性，電流通過作用于電壓依賴式的鈉離子通道或鈣離子通道使細胞膜電位發生改變，使電極附近的神經細胞去極化，從而提升了皮層的興奮性。陰極刺激使神經元細胞超極化，從而降低了皮層的興奮性[17]。足夠長時間的刺激會產生長期的神經可塑性。經顱直流電刺激對神經元受體和神經遞質的釋放的調節作用，能夠使神經元細胞產生長時程增強或長時程抑制效應，重塑神經元之間的突觸聯系，從而產生較為持久的作用效果。除了這些局部效應外，tDCS還可誘導皮層和皮層下神經網絡的功能改變。

3 臨床研究進展

基于Kinsbourne的半球間沖突模型可對偏側忽略患者行興奮性或抑制性非侵入性腦刺激。經顱直流電刺激可以通過陽極刺激患側頂葉皮層增加其興奮性，陰極刺激健側抑制皮層的興奮性，從而使患者能夠更好地注意到患側空間。研究表明，經顱磁刺激對健康受試者右后頂葉皮層的視覺空間知覺具有干擾作用[18]。經顱磁刺激可以通過調節脈沖頻率的高低，對大腦皮層興奮性進行調節，從而改善患者的偏側忽略癥狀。

在應用非創傷性腦刺激治療偏側忽略的實驗中，經顱直流電刺激和經顱磁刺激的定位多位于患者大腦的后頂葉皮層，即腦電圖10～20定位系統的P3、P4區域，也有病例報道將刺激部位定于C4區[19]。綜合國內外相關文獻，可將刺激模式可大致分為以下兩類，對健側半球或患側大腦半球的單一刺激和對健患側大腦半球的同時刺激。

3.1 對單側大腦半球的刺激 應用單一刺激抑制健側大腦皮層或激活患側大腦皮層，從而使雙側半球之間達到平衡狀態。sparing等[20]對右側皮層或皮層下出血導致左側視空間忽略亞急性腦卒中患者僅進行受損半球的陽性經顱直流電刺激，實驗結果表明與患側假刺激相比，患者偏側忽略癥狀改善。Yang等[21]在2015年的一項研究表明，低頻rTMS治療腦卒中半球忽視癥狀患者對側后頂葉皮層治療效果優于假刺激組。他們使用擴散張量成像技術監測了大腦結構的變化以及半球忽視的功能改善。結果顯示，左側上縱束、枕額上束、額枕下束及右側信號均有增強。可說明低頻rTMS治療可以通過恢復半球內和半球間的連接網絡，改善半球忽視的癥狀。Kim等[22]招募了34名卒中后偏側忽略患者，分成單次療程組和10次療程組，分別基于左側頂葉強度為運動閾值的90%，頻率為1 Hz的經顱磁刺激。2組患者治療前基線值無差別，治療后10次療程組患者的字母刪除試驗、線段等分試驗和缺口探查試驗結果明顯優于單次療程組。 Cha等[23]在2016年對重復經顱磁刺激干預卒中患者偏側忽略療效進行研究。其將納入的30例腦卒中患者被隨機分到rTMS組和對照組，依據腦電圖10～20定位系統，rTMS組在患者P3區施加1HZ，強度90%的低頻刺激，對照組則在同一區域進行假刺激；干預共持續4周，每周5d，后經分析兩組指標存在統計學差異，故rTMS在治療卒中患者忽略現象方面有積極作用。2019年王雅楠等[24]通過一項隨機對照試驗得出tDCS可有效地改善腦梗死患者的偏側忽視癥狀，同時還可提高患者的運動功能。

3.2 對雙側大腦半球的刺激 對患者的兩側大腦半球進行雙向刺激，即在降低健側大腦頂葉皮層興奮性的同時，增加患側大腦皮層頂葉的興奮性。Sunnwoo等[25]對10名慢性腦卒中進行了一項雙盲隨機交叉實驗，在實驗中所有受試者均接受了雙模式經顱直流電刺激，即在受試者的健側給予陰性刺激，患側給予陽性刺激，結果表明tDCS雙側腦半球直流電刺激模式有利于腦卒中患者偏側忽略癥狀的改善。Giglia等[26]在11名健康受試者進行計算機視覺空間任務的同時給予他們左側大腦半球陽性tDCS刺激，右側大腦半球陰性tDCS刺激，結果顯示雙側電刺激會對大腦半球的空間注意任務調節產生影響，從而造成健康受試者視空間注意力偏向于右側。2018年甄巧霞等[27]通過一項隨機對照試驗證明同時給予患者健側陰極和患側陽極直流電刺激可改善患者偏側空間忽略癥狀和日常生活能力。

在上述實驗中，刺激模式無論是單側半球還是雙側半球，非侵入性腦刺激對于偏側忽略癥狀的改善均有積極作用。在未來的研究中需要將此兩種刺激模式進一步的比較，以規范非侵入性腦刺激在臨床中治療偏側忽略的應用。Smit等[28]在tDCS治療慢性期卒中患者偏側忽略的可行性分析中得到陰性結果，并表示對于慢性偏側忽略患者進行大規模隨機對照試驗是不可行的。因此，在納入忽略患者時，要謹慎界定篩選標準，把握最佳治療時機。

3.3 結合其他康復新技術 在上述非侵入腦刺激治療偏側忽略中的研究，大多數試驗療效優于單純認知訓練。但由于干預時間等因素的影響，也有研究并未非得到預期效果。有些研究者將非侵入性腦刺激與自下而上的康復治療新技術相結合改善患者的忽略癥狀，以求最佳療效。Làdavas等[29]將經顱直流電刺激與棱鏡治療技術相結合來治療卒中患者的偏側忽略取得一定效果。Bang等[30]一項研究表明，將經顱直流電刺激與反饋訓練聯合對于改善亞急性腦卒中患者的偏側空間忽略癥狀的改善有著積極的作用。Kim等[31]2018年進行了一項隨機對照實驗，將患者分為3組，分別接受單純低頻rTMS、單純機器人治療和rTMS與機器人的聯合治療共10次。經顱磁刺激和機器人聯合治療比其他兩組治療腦卒中患者的偏側空間忽略更有效果。Yang等[32]招募60名左側卒中后單側空間忽略患者并將其分成rTMS聯合感覺暗示組、rTMS組和單純常規康復治療組，進行2周的實驗干預，并于干預后2周、6周進行隨訪。結果表明聯合組在改善卒中患者偏側忽略方面效果要好于單純rTMS組且作用的持續時間更長。以上實驗提示，非創傷性腦刺激與反饋訓練、上肢機器人、感覺暗示等自下而上的康復治療手段結合，對于改善患者的忽略癥狀有積極作用。

4 未來和展望

綜上所述，非創傷性腦刺激不僅可作為偏側忽略機制研究的工具，還可以作為一種自上而下的神經調控方式，對偏側忽略癥狀進行治療。結合近十年國內外的相關研究發現，對于該技術在偏側忽略這一癥狀中的研究可以從以下幾個方面進行補充：①爭取多中心合作，擴大試驗的樣本量以求更具有說服力的結果。尤其是經顱直流電刺激對于偏側忽略的治療，需要更多的研究去驗證前人的試驗結論。②目前試驗研究刺激部位較為單一，多為患側半球的頂后小葉。在未來的研究中，可以根據偏側忽略的發生機制，選擇其他刺激部位如顳頂交界區或前額葉背外側等部位。③現有試驗研究的評價多采用行為學等主觀方法，在以后的研究中可結合影像學或事件相關電位等客觀方法進行評價，以增加試驗結果的說服力。