針灸治療癌因性疲乏Meta分析*

袁 超，肖 江，秦瑋珣，鐘 悅，袁 青△

（1.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.陜西省中醫醫院，陜西 西安 710003）

疲乏是癌癥患者最常見的臨床癥狀，其發病率高達 80%[1]。癌因性疲乏（cancer related fatigue，CRF）與腫瘤本身及化療、放療、骨髓移植和生物反應調節劑等治療密切相關，主要表現為身體、情緒、認知上的主觀疲乏或疲憊[2]，與正常人所經歷的疲乏相比，其更嚴重、更痛苦、更不可能通過休息來緩解[3]。CRF發病機制并不明確，在癌癥患者中普遍存在，但是并沒有被充分診斷、報告和治療[4-6]。

根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，專家小組推薦進行體育活動、瑜伽活動、推拿治療、心理社會干預、睡眠療法等緩解癌因性疲乏癥狀，但是這些療法多需要患者主觀配合，進行主動活動，臨床可實施性不強。從中醫角度看，癌因性疲乏屬于“虛勞”范疇，以“不寐”“神疲乏力”“倦怠身重”等為典型癥狀。“虛勞”這一病名首次由漢代醫家張仲景提出，并指出“精氣奪則虛”“損極不復謂之勞”，故治療上多以扶正補虛為法。針灸作為一種非藥物治療手段，安全性高，不需要患者主動活動，減少能量消耗，可調節人體免疫系統，減輕負性情緒，通過調節整體氣機，緩解疲乏癥狀，具有很強的臨床應用價值。

2019年版NCCN指南首次建議對癌因性疲乏患者進行針灸治療，尤其是針對結束抗腫瘤治療后的患者[2]。目前國內外多個臨床試驗表明，針灸對治療CRF有較好療效[7-9]，但是隨機對照試驗規模較小，且治療組多為針灸治療與中藥、健康教育等其他療法結合治療，不能明確單純地驗證針灸臨床療效；多篇系統評價也肯定了針刺治療CRF的作用[10-11]，而近3年發表了多個針刺治療CRF的臨床研究，上述研究并未更新，也未對隨訪后的療效進行評估。因此有必要對針灸治療CRF的作用進行重新評價。本研究采用循證醫學方法，檢索國內外已發表的相關文獻，客觀評價針灸干預CRF的臨床療效，以期提供針灸治療CRF循證醫學最新證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），文種限制為中英文。

1.1.2 研究對象 ①對象明確診斷為腫瘤（類型不限）；② 疲乏與腫瘤相關，經疲乏量表或評估者評定符合CRF；③ 年齡≥18歲；④ 不限種族和性別。

1.1.3 干預措施 試驗組為針灸治療（針刺或針刺+艾灸），除此以外不接受中藥及其他任何中醫類治療；對照組為安慰劑（假針刺或穴位按壓）或常規治療方法。

1.1.4 結局指標 ①主要結局指標為癌因性疲乏相關量表；②次要結局指標包括生活質量評估量表；抑郁量表及焦慮量表；③安全性指標為不良反應發生情況。

1.1.5 排除標準 無法準確提取數據或數據缺失的研究；重復發表文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、Wan－Fang Data、VIP、CNKI 8個數據庫，搜集關于針灸治療癌因性疲乏的RCT，檢索時限均從建庫至2020年3月。追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：neoplasia*、cancer*、tumour*、malignan*、radiotherap*、chemotherap*、fatigue、acupunctur*、meridian*、moxi*等；中文檢索詞包括：癌、腫瘤、化學療法、放射療法、疲勞、勞累、針灸、針刺等。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基本特征（樣本量、診斷標準、療效標準、人口學基線等））和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據；⑤試驗組的穴位選擇（腧穴使用的頻次及歸經）及治療頻次。

1.4 納入研究的風險偏倚評估 由2位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具進行。

1.5 統計分析 采用RevMan5.3統計軟件進行Meta分析，因結局指標均為連續型變量，結局指標量表存在差異，故采用標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出點估計值及95%CI。納入研究的異質性采用 χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），并結合I2統計量進行評價。若異質性檢驗結果I2<50%，說明各組間存在低、中度異質性，則采用固定效應模型進行分析；若異質性檢驗結果I2≥50%，則說明各研究結果間存在高度異質性，需進一步分析異質性來源。首先檢查數據正確性，其次回顧文獻，運用亞組分析排除明顯臨床和方法學的異質性，然后可采用隨機效應模型再次進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。敏感性分析為依次剔除單個研究后，重新進行Meta分析，并評估剔除后結果與原合并結果的差異。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 按照PRISMA流程圖初檢共獲得1 931篇文獻，經逐層篩選，最終納入11個RCT[9，12-21]，其中中文文獻 3篇，英文文獻 8篇，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征 共納入研究11項，發表時間為2007-2019年。共納入CRF患者832例，針灸干預組486例，對照組346例。其中10項研究[9，12-17，19-21]治療組措施為單純針刺，1 項研究[18]為針刺聯合艾灸；4 項研究[9，12，16-17]對照組實施假針刺，1項研究[13]實施穴位按壓，1項研究[18]進行藥物治療，5項研究[14-15，19-21]為基礎常規治療。

CRF 診斷標準情況：4 項研究[12，14，16，18]采用簡明疲乏量表（Brief Fatigue Inventory，BFI）；3 項研究[13，20-21]采用自制的、經過驗證檢驗效力與疲乏量表相同（r=0.75）的十分制疲乏量表[13]；3 項研究[9，17，19]采用第 10版國際疾病分類標準ICD-10-CD code R53.0[22]；1項研究[15]未具體描述診斷標準運用的量表，但是實際判斷條目與上述疲乏量表診斷標準相吻合。納入文獻的基線水平均具有可比性。見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 偏倚風險評估 納入的11篇文獻均采用隨機分配法，其中 3 篇[13，17，19]采用隨機數字表法，7篇[9，12，14，16，18，20-21]采用計算機隨機法，1 篇[15]未具體描述隨機方法。納入文獻中 4 項研究[9，12，16，20]實施分配隱藏，1 項[12]運用密封信封法，3 項[9，16，20]運用第三方分配法保證分配隱匿。4項研究運用了盲法，其中3項[12，16-17]采用單盲（對受試者施盲），1 項[13]僅對結局測量者施盲。病例脫落情況：4項研究[14，17-19]病例完整無脫落，余下7項研究出現失訪、脫落，且都對失訪、脫落原因進行相關描述，其中 5 項研究[12-13，16，20-21]有病例脫落，但脫落比例均低于20%，且對臨床研究結果都采用了意向性分析法（intention-to-treat analysis，ITT）；2 項研究[9，15]有病例脫落且未描述結果處理方法，但其脫落率極低，均不到10%。納入研究均不存在選擇性發表結果或其他偏倚。綜合分析，納入的11篇文獻方法學質量中等，見圖2。

圖2 針刺治療癌因性疲乏納入文獻風險偏倚評估

2.4 Meta結果分析

2.4.1 疲乏量表 共納入11項研究[9，12-21]，包括832例患者，采用的量表包括簡明疲乏量表（Brief Fatigue Inventory，BFI），多維疲乏量表（Multi-Dimensional Fatigue Inventory-20，MFI），Piper疲乏評分（Piper Fatigue Score-12，PFS）及疲乏程度量表（Fatigue Severity Scale，FFS）。異質性檢驗，I2=94%，P<0.000 01；運用隨機效應模型分析提示：針灸治療可緩解疲乏癥狀，降低疲乏量表評分[SMD=-1.06，95%CI（-1.73，-0.40），P=0.002]。森林圖見圖 3。

圖3 針灸治療癌因性疲乏Meta分析

亞組分析結果顯示：在抗腫瘤治療期間進行針灸治療，疲乏癥狀的改善無統計學意義[SMD=-1.38，95%CI（-3.36，0.60），P=0.17]，而當患者結束抗腫瘤治療（化療、放療及手術）后再接受針灸治療，對于疲乏癥狀的改善明顯，差異具有統計學意義[SMD=-1.00，95%CI（-1.87，-0.12），P=0.03]；Meta 分析結果還提示，針刺聯合灸法[SMD=0.04，95%CI（-0.40，0.48），P=0.85]對于緩解癌因性疲乏的作用并不大于單純針刺[SMD=-1.18，95%CI（-1.89，-0.48），P=0.000 9]；針灸次數方面，當總次數為8或9次時，緩解疲乏的效果很明顯[SMD=-0.93，95%CI（-1.79，-0.08），P=0.03]，而針灸次數增加至 10次以上，緩解效果并未見提高[SMD=-0.88，95%CI（-1.32，-0.43），P=0.000 1]；針灸頻率方面，每周1～2的針灸治療對于緩解疲乏有統計學意義[SMD=-1.12，95%CI（-1.97，-0.27），P=0.01]；每次針刺時長30 min或45 min對于緩解疲乏均有效果，但是45 min的效果最明顯[SMD=-3.07，95%CI（-4.21，-1.93），P<0.000 01]。

2.4.2 疲乏癥狀隨訪 共納入3項研究，2項研究[13，17]為結束針灸治療后2周時進行疲乏量表再次評估，1項研究[9]在結束治療后4周時進行。隨機效應模型Meta分析提示：針灸對CRF患者隨訪期的效果不明顯[SMD=-0.85，95%CI（-2.86，1.16），P=0.41]。森林圖見圖4。

圖4 針灸對隨訪期癌因性疲乏患者作用的Meta分析

2.4.3 生活質量 共納入4項研究[15-17，19]，評估量表包括：癌癥患者生命質量量表（Functional Assessment of Cancer Treatment-General，FACT-G），肺癌患者生命質量量表（Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung Cancer Subscale，FACT-LCS），生活質量評價量表（Short Form-36，SF-36）及卡氏評分（KPS評分）。固定效應模型Meta分析提示：針灸對于改善CRF患者的整體生活質量未見明顯效果[SMD=0.26，95%CI（-0.03，0.55），P=0.08]。森林圖見圖5。

圖5 針灸對癌因性疲乏患者生活質量的Meta分析

2.4.4 情緒障礙 2項研究[9，16]都采用漢密爾頓抑郁及焦慮量表評估受試者情緒狀態。固定效應模型Meta分析提示：針灸對于改善CRF患者的焦慮或抑郁情緒均未見明顯效果 [SMD=-0.50，95%CI（-1.69，0.69），P=0.41；[SMD=-0.12，95%CI（-1.49，1.25），P=0.86]。

2.4.5 不良反應 納入的研究中有3項研究[13，15，19]報道了不良反應，主要有局部出血、血瘀、疼痛、惡心及心悸，其余研究未報道明顯不良反應。

2.5 腧穴使用規律 納入研究中有10篇均提及具體取穴，腧穴頻次5次及以上的穴位：足三里（10次）、三陰交（9次）、合谷（5次）、氣海（5次）、太溪（5次）；歸經頻數前3位：足陽明胃經、足太陰脾經和任脈。腧穴頻數分布見圖6，歸經頻數分布見圖7。

圖6 腧穴分布圖

圖7 腧穴歸經分分布圖

2.6 發表偏倚 運用Stata14.0軟件對納入研究進行定性及定量的發表偏倚檢測，如表2。根據Egger’s檢驗，P=0.846，納入研究無發表性偏倚。

2.7 敏感性分析 利用RevMan5.3統計軟件采用逐一刪除納入研究的方法對疲乏量表評分進行敏感性分析，當刪除任意一項研究時，對于整體的異質性及效應量均無明顯改變，提示結果穩定可信。

表 2 Egger’s檢驗

3 討論

3.1 有效性及安全性分析 本研究共納入11個臨床對照試驗，從疲乏癥狀、隨訪期疲乏評分、生活質量、情緒障礙、不良反應這5方面評估。Meta分析結果表明，針灸對改善CRF有明顯療效，但對隨訪期的患者疲乏癥狀改善不確切，對生活質量的改善及對焦慮、抑郁情緒的緩解作用也不確切。針灸治療CRF的不良反應極少，僅少數研究提及可接受的、輕度的不適癥狀。

亞組分析提示，當患者結束抗腫瘤治療后再進行針灸治療，對于改善CRF效果確切，這一點也同2019年版NCCN指南相契合；相對于針刺聯合艾灸而言，單用針刺效果明確；本研究結果提示最佳的針刺治療方案為：每次治療45min、每周治療1～2次、共治療8～9次（三者并非并列關系）。

3.2 研究的意義與局限 本研究系統評價單純針灸治療癌因性疲乏的臨床療效，證實了針灸對于治療CRF的臨床有效性，尤其對結束抗腫瘤治療后的患者效果明確。表明針灸對治療CRF臨床療效肯定。

本研究結局指標異質性較大，故運用Meta回歸探討異質性來源，將對照組措施（假針刺/穴位按壓/對癥處理），抗腫瘤治療（已結束/未結束），腫瘤類型（乳腺癌/肺癌/甲狀腺癌/其他混雜類型），治療次數，治療時長，治療頻率及病例國家這七項特征分類作為協變量研究，結果如表2，未能發現異質性的來源。

表3 Meta回歸分析

原因有：①不同研究干預措施的差異性，如各個研究選取的穴位不同、操作手法不同、是否得氣等；如假針刺組有的是在本穴位但不刺入[17]，有的選取非穴位[12，16]，有的選取其他與治療不相關的穴位[9]；② 納入研究針對不同的癌癥人群，4 項[9，12，20-21]研究乳腺癌患者，1項[17]研究肺癌患者，1項[15]研究甲狀腺癌患者，其余5項[13-14，16，18-19]為混雜性腫瘤患者或未明確說明，導致協變量分組不明確；③納入研究的樣本量和方法學質量參差不齊。由于納入研究數量、質量及獲取資料的限制，本研究無法對可能存在的臨床異質性進行處理，故采用隨機效應模型合并效應量，敏感性分析提示結果穩定。

本研究的局限性：①納入研究的結局指標較少，對于癌因性疲乏的評估缺少客觀指標；②納入研究中部分研究未詳細描述隨機方法、分配隱藏和盲法實施，可能導致選擇、實施等偏倚；③ 納入研究樣本量差異較大，部分研究的相關數據通過二次轉化獲得，可能存在一定偏倚；④未進行隨訪或隨訪時間短，遠期療效是針灸治療的潛在優勢，納入文獻中僅有3篇對受試者進行2或4周的隨訪，未能長遠評估針灸療效；⑤ CRF常伴有失眠、疼痛、焦慮、抑郁等癥狀，都可以影響生活質量，應該相互結合多維評估生活質量，而納入文獻僅2篇關注到情緒障礙問題，僅4篇關注患者整體生活質量，且用單獨的量表評定，無法準確了解患者癥狀改善及整體生活狀態。

3.3 機制探討

3.3.1 中醫病因病機 癌因性疲乏屬中醫“虛勞”范疇，是慢性勞損虛弱性證候，主要病機是臟腑功能減退，氣血陰陽虛弱，“不寐”“神疲乏力”“倦怠身重”等概念均與虛勞相類似。“虛勞”這一病名首次由漢代醫家張仲景提出，《金匾要略·血痹虛勞病脈證并治》曰：“五勞虛極羸瘦，腹滿不能飲食。”隋代巢元方于《諸病源候論·虛勞病諸候》指出：“夫虛勞者，五勞、六極、七傷是也。”提出虛勞多由五勞、六極、七傷引起。隨著現代醫學對于“癌癥”的認識及治療方法也日漸豐富，促進了中醫對于癌因性疲乏的認識與分析。惡性腫瘤早期首選手術，但手術亦如外傷，直傷損傷機體，致虛弱的正氣更虛；放療猶如燥熱之邪，煎熬機體陰液，常見口、鼻、咽干灼痛，骨痛等癥；化療亦如“藥毒”，耗傷機體脾胃氣陰，脾胃乃氣血生化之源，脾胃虛弱則氣血生化無源，無力滋養機體，故有疲勞、乏力、納差、頭暈等癥狀；故癌因性疲乏基本病機為“虛”，以脾腎受損為主[23]。針灸治療CRF也以調理脾腎二臟為本。脾胃為后天之本，脾主四肢，主升清，《素問·太陰陽明論》曰：“今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌內，皆無氣以生，故不用焉”，腫瘤本身或其相關治療皆可損及脾胃，后天生化乏源，氣血不充而生疲乏。故臨床針灸取穴以脾胃經為主，如足三里為足陽明胃經合穴、胃之下合穴，具有補益氣血之功用；三陰交屬足太陰脾經，又與肝經、腎經相交通，有滋陰養脾、調補肝腎之功效。腎為先天之本，腫瘤患者有形之邪積聚日久，臟腑功能受損，放化療等治療手段進一步損傷正氣，導致腎臟受損，腎主藏精，腎為氣之根，主一身之陰陽，腎精受損則少氣、疲乏等癥生。針灸調補腎氣腎精，一可取足少陰腎經，如太溪穴為腎經原穴，為腎精充盈升發之處，有滋陰補腎之效；二可取任督二脈，溝通陰陽，激發正氣，如氣海穴，《景岳全書》云：“氣海……連命門，實為生氣之海，經脈之本”，可補益中氣；百會穴，為諸陽之會，是人體陽氣最強盛的地方，一穴補諸陽。本研究對各個文獻中的選穴進行匯總分析，發現臨床最常用穴依次為足三里、三陰交、太溪、氣海，最常運用足太陰脾經、足陽明胃經、任脈、督脈及足少陰腎經穴位，通過健脾益胃、補益腎精，達到調節整體氣機、平衡五臟陰陽作用。

3.3.2 現代醫學機理 目前對于CRF沒有明確的病因，普遍認為與腫瘤本身、對腫瘤的各種治療等因素相關。腫瘤本身原因是指由于腫瘤的生長直接對周圍組織和器官的侵犯、機體反應性分泌的炎性因子等直接導致疲乏；放療、化療、手術、激素療法以及這些療法的組合都有可能引起或加重疲乏，而疲勞程度隨著化學療法的不同類型和不同策略的組合而發生變化[4，24]。CRF的發病機制也尚不明確，主要假說包括關于細胞因子失調[25]，下丘腦-垂體-腎上腺-軸（HPA）破壞[26]，晝夜節律失調[27]，5-羥色胺（5-HT）失調及迷走神經傳入神經激活[28]、骨骼肌和線粒體功能障礙[29-30]。CRF不是一個孤立的癥狀，常常與其它癥狀一起，成為癥候群，如情緒低落、疼痛及睡眠障礙等。因此，NCCN指南建議對患者進行多種癥狀的篩查，需要對心理痛苦、抑郁、焦慮等可治療因素及時發現并處理。治療方面，以哌醋甲酯為首的中樞神經興奮藥因其有限的改善作用和不良反應較多而不被推薦[31]，而其他治療方法如體育活動、瑜伽活動、睡眠療法等因為需要患者主觀活動配合，加重體力消耗，臨床上可實施性較低。

2019年NCCN指南首次推薦針灸用于治療癌因性疲乏，進一步加快推動了針灸治療癌因性疲乏的臨床研究。針灸作為一種非藥物治療手段，安全性高，不需要患者主動活動，可以減少能量消耗，緩解疲乏癥狀，減輕負性情緒，具有很強的臨床應用價值。

以下將從4個方面探討針灸治療CRF的可能機制。①針灸可改變血清中相關細胞因子水平。CRF雖發病機制尚未明確，但以細胞因子失調模型最為經典。Malihe[32]研究發現白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平與急性髓系白血病患者疲勞程度呈正相關，葉建增[33]研究發現，腫瘤細胞壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達水平升高，引起ATP酶結構功能異常，降低神經肌肉活動能力，出現乏力癥狀。Yim等[34]發現針刺足三里穴可降低關節炎小鼠血清中IL-6及TNF-α水平。趙玉雪等[35]通過針刺足三里干預內毒素模型大鼠，觀察血清細胞因子含量變化，發現造模2 h和6 h后，針刺組大鼠血清TNF-α顯著降低。②針灸可從下丘腦、垂體、腎上腺等不同水平調節HPA軸，使其恢復正常水平。HPA軸破壞假說[26]為CRF病理機制的另一經典模型。HPA軸為保證機體內環境穩定的重要內分泌調節系統，下丘腦室旁核神經元可分泌促腎上腺素激素釋放激素（CRH），CRH與垂體促皮質激素細胞上的特異性受體結合，刺激促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌，ACTH作用于腎上腺束狀帶和網狀帶分泌糖皮質激素（皮質醇和皮質酮）。癌癥（或其治療方法）會直接或間接破壞HPA軸，引起內分泌水平（以皮質醇為代表）變化或內分泌紊亂，從而誘導CRF的發生。Bower等[36]測定了幸存的乳腺癌患者的血清皮質醇，結果顯示CRF的患者血清皮質醇水平明顯低于未報告疲乏癥狀者。Liu等[37]發現通過電針持續刺激大鼠足三里穴，可刺激下丘腦進而增加ACTH的分泌。Wu等[38]發現電針可下調下丘腦CRH的表達。Liu等[39]在一項觀察電針鎮痛與相關因子血清水平關系的研究中發現，針刺效應與皮質醇水平升高相關。③針灸可觸發神經-免疫系統。癌癥的治療手段如放療、化療等可能抑制骨髓造血功能、影響免疫系統。針灸可調節人體免疫系統，早于1989年研究者就認為足三里穴（ST36）可能是調節免疫活動的特異性點之一[40]。針灸通過對免疫細胞[41-43]、免疫因子[44-45]及對神經-內分泌-免疫網絡的調節[46-47]來整體多靶點地調節免疫功能，如調控巨噬細胞的吞噬能力[41]、增加肥大細胞脫顆粒效應[48]、雙向調控自然殺傷細胞[49]等是針灸發揮免疫調節作用的重要靶點。④針灸可改善抑郁等負性情緒。CRF患者常伴有抑郁癥狀[50-51]，這種負性情緒常常被忽略，得不到相關治療[52]，而改善抑郁情緒可提高癌癥生存質量[53]、延長生存時間[54]，諸多臨床研究均證實針灸可改善臨床疾病相關的抑郁情緒[55]，甄君等[56]研究針刺治療抑郁癥睡眠障礙大鼠，發現針刺可能通過調整5-HT受體間不平衡而發揮治療效果[56]。研究表明針灸對抑郁癥狀的改善是多靶點、整體調節的，而HPA軸破壞及5-HT水平異常[57]是抑郁癥與CRF共有的神經內分泌機制，提示針灸對抑郁、疲乏的緩解作用可能相互影響，但具體機制仍需神經生理病理學研究。

3.4 總結 綜上所述，針灸可改善CRF的臨床癥狀，降低疲乏量表評分，且對于已經結束抗腫瘤治療的患者療效確切。受納入研究數量、質量限制，以上結論有待更多高質量研究進行驗證。同時，也提示未來在進行此類研究時，應明確腫瘤類型、分期、抗腫瘤治療方案等基本信息，應對其進行隨訪評估后期療效，對CRF患者伴隨癥狀如焦慮、抑郁等也應深入關注。