癲癇的腦血流動力學研究進展

孔朝紅，王群

癲癇是常見的危害人類健康的重大疾病之一，腦血流動力學在其發生發展過程中起著重要的作用[1-2]。研究癇性發作不同階段癲癇灶的腦血流變化特點，并進一步闡明其代謝改變和調節機制，尤其是探討癇性發作-間歇過程中腦血流“反相灌注改變”的調控機制，有著重要的臨床意義[3-4]。本文就癲癇的腦血流動力學研究做一綜述。

1 癲癇患者局部腦血流動力學變化特點

既往研究發現，癲癇是一類病因各異、機制復雜、影響因素眾多的臨床綜合征，但癲癇灶、異常電位和同步化放電是各類癲癇所共有的特征[5]。早期研究發現，癲癇發作期，癲癇灶內血流量增快，神經組織代謝率增高；癲癇發作的間歇期，癲癇灶內腦組織血流量減慢，神經組織代謝率降低，并以此作為判斷癲癇灶的標志[6]。近年來的研究也表明監測局部腦血流量（cerebral blood flow，CBF）水平的變化可能是早期預測癲癇發作的可行方法，如Senay Tenwold等[7]通過基于熱擴散流量測量獲得的CBF數據在癲癇發作患者中的應用，發現CBF在預測癲癇復發中具有較為重要的作用，但并未明確提出如何進行預測。文獻中現有的證據提示監測局部CBF可能是早期檢測和預測癲癇發作的指標。然而，基于CBF技術和算法文獻中沒有發現早期預測癲癇發作的可行方法[7]。

研究發現，正常情況下，兩側大腦半球的CBF密切相關，任何增加CBF的刺激都會導致雙側CBF對稱性增加[8-9]。然而，在部分癲癇，如顳葉癲癇，刺激后雙側半球的CBF變化卻不成比例，多數在病灶對側CBF較高，但具體機制尚未闡明[8]。例如，有研究者對顳葉癲癇的癲癇灶區及其對應的腦區之間的腦灌注比較發現，發作間期和發作后癲癇灶區卻出現了“反相灌注改變”——增加CBF的刺激可以引起癲癇灶區的異常低灌注，即CBF降低，而其對側的正常區域CBF會增加[8-9]。同樣也有研究顯示非顳葉癲癇的腦灌注隨著CBF的刺激增加而增加，而癲癇對側區域減少[8-9]。

隨著影像學技術的發展，癲癇患者發作期和發作間期的局部腦血流動態變化逐漸進入人們的研究視野并成為研究的熱點。尤其是功能近紅外光譜（functional near infrared spectroscopy，fNIRS）和fMRI技術的發展，使得監測血流灌注變化及定量測量局部腦組織血流動力學的信息成為可能[10-11]。

依照常識，在功能活動增強的腦區，如癲癇灶區，腦供血增加，局部腦血流理應表現為高灌注狀態。但在癲癇形成過程中，大腦存在一系列異常能量和代謝變化[10]。Ke Peng等[11]將fNIRS與腦電圖聯合使用，監測由癲癇事件誘發的血流動力學信號變化，發現癲癇發作間期，腦電圖出現異常癲癇波，但是腦血流卻出現相對低灌注。最近有研究通過fMRI對12例癲癇患者顳葉結構血流動力學變化情況進行分析，結果顯示，所有患者在發作間期出現癲癇樣放電（interact electrocardiographs，IED）類型時，在其內側顳葉出現血氧依賴水平變化的同時間記錄發現在新皮質中亦出現血氧依賴水平變化，但是內側顳葉結構的T值（T值越大，強度越高）高于新皮質的T值，提示內側顳葉IED強度高于新皮質。當從頭皮的顳區記錄發作間期IED時，在內側顳葉中觀察到CBF較對側腦組織降低[12]。另一方面，功能性質子磁共振波譜發展更加迅速，目前已可以用于檢測動物模型癲癇灶內局部腦血流及代謝功能的變化，Aline Sense等采用此技術，發現了類似上述的癲癇灶區血流的“反相灌注”變化特點[13]。

2 癲癇的局部腦血流變化的可能機制

研究表明，癲癇間歇期進行著異常放電的神經組織會出現低代謝[14]。目前癲癇后腦血流變化的機制尚不清楚，研究者認為可能與離子通道變化、電生理失衡、神經遞質改變、血腦屏障的完整性破壞和其他因素有關。

2.1 離子通道的變化 既往研究發現，癲癇發作間歇期CBF反而下降，神經低代謝的變化會引起細胞外基質的電解質紊亂和離子通道變化[14]。近期有研究通過回顧癲癇患者局部CBF發現，單側顳葉癲癇患者的同側海馬區代謝明顯減低[15]。機體代謝過程中會產生酸類物質，目前已知細胞至少可以通過兩種途徑去感應胞外質子（H+）的變化：一種是H+可以調控眾多電壓門控離子通道和配體門控離子通道，如電壓門控的鈉、鉀、鈣通道，N-甲基-D-天冬氨酸受體，氨基丁酸（γ amicability acid，GABA）受體等；另一種是H+也可以直接門控某些離子通道，如酸敏感的離子通道（acid sensing ion channels，ASICs）[16]。低代謝條件下，H+濃度增加，GABA受體、ASIC 1a的活性增加，這兩者均可引起鈣離子內流通路減少，神經元的抑制作用增加，提高了癲癇發作的閾值。目前此方面的研究較少，僅有一些觀察性研究，未來仍需更多的研究來驗證。

2.2 電生理失衡 癲癇患者的神經元細胞膜穩定性降低，癲癇發作時，會使得腦組織缺血缺氧加重，后者會導致鈉泵衰竭而Na+的內流增加，細胞產生去極化。當去極化達到一定程度，鈣通道被激活，Ca2+可以快速進入導致癲癇發作的神經元異常放電[17]。另一方面，去極化達到一定程度可以引起血管-神經單元受損，尤其是局部毛細血管的內皮功能受損，血液流出減少，引起局部CBF減少[6]。同時這種電生理失衡也可以引起周圍的神經細胞過度的癇性放電，從而使得癲癇發作期局部腦血液供應減少[6-7]。

2.3 谷氨酸和A-OK氨基丁酸能神經遞質的失衡 癲癇患者體內興奮性神經遞質（如谷氨酸鹽）的增加會引起局部代謝紊亂，增加細胞膜的興奮性[18]。與此同時，抑制神經遞質，如GABA變性，削弱了抑制作用，降低了癲癇發作的閾值，導致鈣超載[19]。鈣超載后，會導致異常放電反應，并隨之出現局部腦血流的血液供應減少[20]。與此同時，局部腦組織血流減少后的應激反應可以使得多巴胺轉化成腎上腺素變得更快。而更高水平的腎上腺素和低水平的多巴胺會影響鈣調素并進一步影響鈣的水平，形成“惡性循環”，反過來又會加重局部腦組織缺血[19-20]。

2.4 血腦屏障完整性的破壞 在癲癇的發作過程中伴隨著血腦屏障的破壞。有研究使用動態增強MRI技術觀測到癲癇灶內新陳代謝的改變，同時也發現血腦屏障完整性破壞后局部神經血管單元增加，局部腦血流隨之發生反應性改變[21]。目前此方面相關的研究較少，需動物及臨床試驗加以闡述、驗證。

另外，神經網絡結構的改變、膠質細胞的異常增生及遺傳因素等均可能是癲癇發生發展過程的重要因素，且可能參與癲癇的局部血流調節[22-23]。但是由于這方面研究較少，需要進一步、更多的研究加以驗證。

綜上所述，癲癇患者存在相對特異性的腦血流特點：癲癇發作期，癲癇灶內血流量增快、神經組織代謝率增高；癲癇發作的間歇期，癲癇灶內血流量減慢、神經組織代謝率降低。研究癲癇不同階段的腦血流變化特點，進一步闡明發作過程中的發病和調控機制，對于探尋干預因素，研制新型防治癲癇的措施具有重要的意義。

【點睛】癲癇的腦血流動力學特點及機制尚未完全闡明，探尋其不同階段的血流動力學的特點及機制對于新形勢下癲癇防治措施的制訂有著重要的意義。