糖皮質激素應用于肝衰竭治療機制及其臨床時機的把握

范文瀚,羅怡平,李成忠

肝衰竭是多種因素所引起的嚴重肝臟損傷,導致合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償,出現以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群[1]。由于肝衰竭發病急、進展快、病死率高,大大增加了臨床治療的難度。目前,對于肝衰竭的治療仍沒有顯著的突破,主要仍以內科綜合治療、人工肝治療和肝移植為主。人工肝是借助體外機械、化學或生物性裝置,可暫時或部分替代肝臟功能。肝移植因供體相對缺乏、費用較高和各種手術禁忌證等因素,仍有一定的局限性。糖皮質激素作為腎上腺皮質束狀帶分泌的一類甾體激素,自20世紀80年代以來,已開始應用于各種原因導致的肝炎和肝衰竭的治療。由于其較強的抗炎、抑制免疫反應、抗應激等作用,有效地抑制了肝臟的炎癥反應、縮短治療周期、減少患者住院時間,部分患者取得了較好的療效。由于皮質激素潛在的不良反應較多,且治療期間應用的時機選擇、藥物的種類、劑量和療程等問題,目前仍存在較多的爭議[2]。

1 治療機制的研究

1.1 肝衰竭的發生機制及其病理學特點 由于引起肝衰竭的病因眾多,其發生機制也十分復雜。肝組織大量肝細胞壞死是導致肝衰竭最直接的原因。病原相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)和損傷相關分子模式(damage-associated 81 36mA o4 3le 2cular 8 13 p6aA t4te3 2rn,DAMP)可通過免疫介導的炎癥反應持續損傷肝組織[3],由此導致肝臟微循環障礙,引起肝臟缺血缺氧、肝臟合成、解毒、代謝等功能下降,誘發內毒素血癥,繼而產生大量的炎性細胞因子,引起肝竇內皮細胞損傷、微循環和凝血功能障礙,進一步加重對肝臟的打擊[4]。另有研究認為[5,6],細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)介導的免疫反應是導致肝細胞壞死的原因之一。肝衰竭的臨床分型可分為急性肝衰竭(acute liver failure,ALF),亞急性肝衰竭(sub-acute liver failure,SALF),慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure)。無論哪型肝衰竭,肝細胞的大塊狀、亞大塊狀或橋接樣快死和細胞再生始終貫穿肝衰竭的始末。肝衰竭患者的預后在某種程度上也取決于肝細胞的凋亡與再生之間的博弈結果。

1.2 糖皮質激素治療肝衰竭的機制 有研究認為[7],糖皮質激素可通過抑制CTL的功能和肝細胞膜細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)的表達,從而阻止或延緩過強的細胞免疫,減輕肝細胞損傷。有研究顯示[8,9],肝衰竭患者血液IL-10、IL-12等細胞因子表達失衡,炎性細胞因子TNF-α、IL-6和IL-8等水平顯著升高,且與肝臟炎癥反應程度相關。糖皮質激素可誘導炎性細胞凋亡,抑制TNF-α、IL-6和IL-8等炎性細胞因子的表達,阻止或延緩肝內微循環障礙,減輕肝細胞缺血、缺氧和再灌注障礙。P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp,ABCBl)是細胞膜上的一種重要的ABC多藥轉運蛋白,具有重要的組織細胞保護功能[10],可通過其多藥耐藥的轉運功能減少外源性和內源性毒物在肝細胞內的聚積,并將氧應激產生的毒性代謝產物排出細胞外,從而阻止肝細胞的損傷和死亡[11-12]。由此可見,糖皮質激素能通過不同的機制保護肝細胞,阻止多種不同致損傷因素所誘導的肝細胞凋亡。

2 臨床應用時機的把握

2.1 使用前禁忌證的評估 眾所周知,雖然糖皮質激素在治療領域應用廣泛,但其副作用和相關禁忌證仍不可小覷。在使用過程中容易造成向心性肥胖、高血壓、高血糖、潰瘍出血、精神異常和因抑制免疫功能而導致感染的發生等常見的副作用。除此之外,需警惕在激素治療過程中,乙型肝炎病毒(HBV)再激活(hepatitis B virus reactivation,HBVr)事件的發生。目前,我國大部分肝衰竭患者為HBV感染基礎上發生的ACLF,病死率可高達70%[13]。激素等免疫抑制劑的使用可導致患者出現HBVr。HBVr具有發病急驟、不易控制、病死率高和預后較差等特點,臨床上對此類患者需要特別關注。HBVr不僅僅發生在HBsAg陽性的患者,在HBsAg陰性和抗HBc陽性的患者也可發生[14]。所以,對于明確由HBV導致的肝衰竭,在進行糖皮質激素干預前,需要進行抗病毒治療,并嚴格評估治療風險。此外,肝衰竭患者免疫功能低下,且常常伴有胃底食道靜脈曲張和凝血功能障礙,在使用糖皮質激素之前,需警惕消化道出血和感染的發生。

2.2 治療時機的選擇 我國2012年發布的《肝衰竭診治指南》提出了“肝衰竭前期”這一概念[15]。具體診斷標準為：(1)乏力、明顯厭食、嚴重惡心、嘔吐和腹脹等消化道癥狀;(2)黃疸升高(51μmol/L≤TBIL≤171μmmol/L,且每天上升≥17.1μmmol/L);(3)40%＜PTA≤50%。也有部分學者主張,如果患者有慢性乙型肝炎基礎,近期出現肝功能異常,TBIL＞51.3μmmol/和/或 ALT＞300 U/L,且凝血功能基本正常,仍應給予糖皮質激素干預治療[16,17]。無論是肝衰竭前期概念的提出,還是慢性肝炎急性發作期治療需求的建議,均是在強調糖皮質激素早期干預的重要性。一些研究認為[18,19],盡早使用激素可以明顯改善肝衰竭患者的預后。一旦病情進展到肝衰竭晚期階段,除了肝移植,其他方案都是徒勞的[20]。在一些研究中,學者們強調對于生化指標和肝衰竭積分系統的評估的重要性。對238例不同原因導致的肝衰竭患者進行了具體分析,將應用激素的與未應用激素的兩組患者進行了對比。對于ALT＜30 ULN、MELD評分＜35且肝性腦病為IV期以前的患者,使用糖皮質激素后生存率為65%,顯著高于未使用激素組的17%。在使用激素治療前,對于年齡、病程、并發癥、生化指標、MELD等因素均需要進行綜合評估。對13個病例對照研究進行Meta分析的結果顯示,早期使用糖皮質激素可降低肝衰竭患者的病死率。但在臨床治療過程中,具體干預的時間點仍尚無定論,仍需大量的研究數據進行驗證。

2.3 激素種類的選擇 目前,對于激素種類的選擇,仍然沒有明確的定論。按照激素的半衰期,可以將激素劃分為長效、中效和短效。長效的如地塞米松、倍他米松等,半衰期為36～54 h,中效的如甲潑尼龍、醋酸潑尼松等,半衰期大多在12～36 h,短效的如氫化可的松,半衰期在8～12 h。由于甲潑尼龍分子結構C11羥基化,使其無需經肝臟轉化,大大減輕了肝臟的負擔,所以較潑尼松更具優勢。地塞米松在諸多激素中,抗炎作用最強,但長期使用較易導致水鈉潴留和感染的發生。根據各類激素作用的特點,早期給予中長效激素抑制炎癥反應,后期根據病情逐漸減量。這樣的方案得到了大部分學者的認可。研究顯示,地塞米松能誘導正常人肝細胞株L02細胞增強表達P-gp,并增強肝細胞的抗凋亡能力。潑尼松龍可抑制大鼠肝臟因缺血再灌注導致的肝損傷,并認為其機制可能跟抑制鈣蛋白酶μ的激活和踝蛋白的降解密切相關。這些研究為激素治療肝衰竭提供了豐富的理論依據。

2.4 治療劑量與療程的探索 目前,就療程而言,可分為沖擊治療(＜5 d)、短程治療(＜1個月,或應激性治療)、中程治療(＜3個月)、長程治療(＞3個月)和終生替代治療。對于糖皮質激素的劑量和療程方面,仍然需要根據患者的病情而定,不能一概而論。國內外學者對此也持有不同的意見。有人主張短程、大劑量的沖擊療法,有人建議初期中劑量,后期逐漸遞減的中程療法,還有人建議間斷給藥等。我們認為,激素最佳劑量的選擇和減量方案與其療效密切相關,需根據肝功能、凝血酶原活動度等指標及時調整使用劑量。將使用激素進行短程沖擊療法的患者與進行人工肝治療的患者進行分組對比,觀察兩周內血清IL-6、TNF-α和IL-1β水平變化,發現在肝衰竭早期,使用激素治療患者炎癥因子水平顯著降低。對2000～2016年數據庫中有關激素治療重型肝炎/肝衰竭的臨床隨機對照試驗進行Meta分析發現5 mg地塞米松在提高短期生存率、治療有效率方面有較為出色的效果,而潑尼松龍聯用腺苷蛋氨酸在提高患者長期生存率方面效果明顯。日本學者探討了大劑量甲基強的松龍治療病毒相關的急性肝功能衰竭(ALF)患者,結果顯示,在ALF早期使用大劑量甲強龍可有效抑制肝細胞的破壞。與未使用激素組相比,激素治療組生存率略高,肝再生稍有改善,但差異無統計學意義。激素治療組在治療過程中并發癥發生率與對照組無統計學差異(P＜0.64)。在臨床實際操作過程中,無法做到杜絕并發癥和副反應的發生,對于激素用法用量的討論也依然伴隨著諸多爭議。從治療角度而言,只能在治療前進行嚴格評估,才能把副反應和并發癥的發生率降到最低。

2.5 使用過程中的注意事項 由于肝衰竭患者本身存在凝血功能障礙、免疫低下等因素,較易出現感染、上消化道出血等情況。臨床上,在使用激素治療肝衰竭時,區分肝衰竭本身引起出血和感染還是激素所致仍較為困難。此外,在長程治療過程中或大劑量使用激素時,減量過快或突然停藥,容易引起腎上腺皮質功能減退癥狀,有時也會出現肝功能反跳現象,需引起臨床的重視。

3 小結

糖皮質激素治療肝衰竭一直以來都存在爭議,也是臨床研究的熱點。正確掌握激素治療的適應證,治療前對肝衰竭患者進行個體化的細致評估,合理應用激素,可以縮短臨床療程,減少醫療費用,并且能挽救部分肝衰竭患者的生命。但激素種類的選擇、劑量的把握、療程的規范仍然需要更多臨床資料的積累,開展多中心、大樣本的隨機對照試驗,取得大量循證醫學的證據才能更精準地把握其治療的精髓。