外周血CD64表達與老年慢阻肺急性加重期患者預后的相關性

史萌萌，陳曉靜，母 蕾，王 鑫

（1.內蒙古自治區人民醫院老年醫學中心，內蒙古 呼和浩特 010017；2.內蒙古自治區人民醫院呼吸與危重癥醫學科）

慢阻肺急性加重期是慢阻肺的急性加重表現，這類患者肺功能惡化，再住院、死亡風險更高[1]。研究發現，慢阻肺患者在急性加重期的免疫功能受到影響，尤其是外周血免疫球蛋白水平表達的變化更為明顯[2，3]。CD64是免疫球蛋白超家族成員，是IgG的Fc段Ⅰ型受體，其相對分子量為72000，是巨噬細胞與嗜酸性粒細胞膜表面基本成分，有較高的親和力，多在炎癥早期出現，在細胞免疫與體液免疫之間起到紐帶的作用[4，5]。正常情況下，CD64呈低表達，一旦機體被細菌感染或發生敗血癥或受到外科手術等創傷性刺激時，CD64水平將在4h內明顯升高，并結合相關受體啟動并加重免疫應答反應，加重機體炎癥反應[6，7]。結合急性加重期慢阻肺患者表現與CD64的特性，推測CD64可能參加了慢阻肺急性加重期的發病與進展，與患者預后有一定相關性，但目前與之相關研究不多見[8]。為提高老年慢阻肺急性加重期早期預后評估的準確性，本研究對比了老年慢阻肺急性加重期出院后不同預后患者的外周血CD64表達，旨在分析外周血CD64表達與患者預后的相關性，探討外周血CD64預測患者預后的價值，以指導臨床早期預測老年急性加重期慢阻肺患者不良預后風險，盡早給予合理干預。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入對象

選擇醫院2017-01～2018-11期間收治的198例老年慢阻肺急性加重期患者作為研究對象，將其作為急性加重組。納入標準：同期在醫院接受常規檢查的穩定期慢阻肺患者100例，將其作為穩定組。全部患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[9]中穩定期慢阻肺與急性加重期慢阻肺相關診斷標準，年齡 60歲，全部患者及其家屬對此次研究的實施均知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）近1個月內接受免疫抑制劑、抗生素、全身糖皮質激素治療的患者；（2）影像學檢查確診合并肺炎的患者；（3）治療隨訪期間因慢阻肺以外疾病死亡的患者；（4）合并細菌感染的患者；（5）近期接受大手術治療或有外傷史的患者；（6）合并支氣管擴張、支氣管哮喘、肺結核、肺栓塞等其他呼吸系統疾病的患者；（7）合并心肌炎、心肌梗死、充血性心力衰竭、心肌病、腎功能不全等疾病的患者；（8）因心理疾患、精神疾患等無法很好的配合研究的患者。并納入同期在醫院接受常規體檢證實為健康的100例老年人群作為健康對照組，該組老年人群均未合并任何慢性疾病，身體健康，對研究也知情同意。本次研究的實施得到醫院醫學倫理委員會的批準同意。

1.2 一般資料

急性加重組198例患者中男性患者121例，女性患者77例；年齡60～85歲，平均68.95±5.12歲；體質量45～79kg，平均60.12±5.51kg。穩定組100例患者中男性患者60例，女性患者40例；年齡60～88歲，平均70.11±6.74歲；體質量44～78kg，平均59.69±5.41kg。健康對照組100例老年人中男性58例，女性42例；年齡60～86kg，平均69.17±5.09歲；體質量46～80kg，平均61.02±5.69kg。3組入組者性別、年齡、體質量等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.3 方法

1.3.1 外周血CD64表達檢測（1）主要儀器：日本Sysmex五類血液分析儀，美國貝克曼公司提供的FC500型流式細胞儀、CXPO32分析系統，上海躍進醫療器械廠提供的恒溫水浴箱，科大創新中佳分公司提供的型號為SC-3610型低速離心機；（2）血樣本處理：穩定組抽血時間為門診問診當天，健康對照組抽血時間為常規體檢當天，急性加重組患者抽血時間為入院時、治療開始第3天、第7天及出院時。在患者晨起后空腹狀態下采集受檢者的外周肘靜脈血5mL，放置于無菌帶塞試管內；（3）檢測方法：將采集所得的血樣本處理并制作成單細胞懸液，處理后采用流式細胞儀測定同一細胞上多種特征，還可使用流失分選功能篩選某個特定的細胞，并將該細胞進行下一步的培養與研究，得到最終的CD64指數。

1.3.2 預后評估急性加重組患者在治療出院后隨訪1年，記錄患者隨訪1年后的再住院率或死亡率，將再住院與死亡的患者納入預后不良組，其他未再次出院且存活的患者納入預后良好組。

1.4 統計學方法

應用SPSS20.0統計學軟件處理數據，全部數據均經正態分布檢驗，符合正態分布，以表示計量資料，多組間比較采用單因素方差分析，經SNKq檢驗行組間兩兩比較；兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內兩個時點間比較采用配對樣本t檢驗；以百分比表示計數資料，用χ2檢驗；外周血CD64表達對老年慢阻肺急性加重期預后的影響，采用一般線性回歸分析檢驗；繪制受試者工作曲線（ROC），得到曲線下面積（AUC），檢驗外周血CD64表達預測老年慢阻肺急性加重期患者不良預后的效能，AUC＜5：無預測價值，0.5～0.7：預測價值低下，0.7～0.85：預測效果一般，＞0.85：預測價值高；P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 3組入組者外周血CD64指數比較

3組中健康對照組（體檢當天）CD64指數最低，其次為穩定組（門診問診當天），急性加重組（入院時）CD64指數最高，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）（見表1）。

表1 3組入組者外周血CD64指數比較（）

表1 3組入組者外周血CD64指數比較（）

注：與健康對照組比較，a P＜0.05；與穩定組比較，b P＜0.05

CD64指數2.09±0.24 2.39±0.29a 5.68±1.27ab 703.584＜0.001組別健康對照組穩定組急性加重組n 100 100 198 F P--

2.2 急性加重組患者預后情況

全部198例急性加重期慢阻肺患者，治療出院后隨訪1年，再次入院75例，再次入院率為37.88%；死亡19例，死亡率為9.60%；預后不良患者共94例，占比47.47%。

2.3 不同預后急性加重期慢阻肺患者各時點CD64指數比較

入院后各時點，兩組患者CD64指數均較入院當天有降低（P＜0.05）；但入院時及入院后各時點，預后不良組CD64指數均高于預后良好組，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表2）。

表2 不同預后急性加重期慢阻肺患者各時點CD64指數比較（）

表2 不同預后急性加重期慢阻肺患者各時點CD64指數比較（）

注：與同組入院時比較，a P＜0.05

出院時2.41±0.22a 5.02±0.96a 26.961＜0.001組別預后良好組預后不良組n 104 94 t P--入院時4.01±0.31 7.53±1.02 33.530＜0.001治療第3天3.55±0.29a 6.02±1.17a 20.838＜0.001治療第7天2.96±0.30a 5.47±1.01a 24.196＜0.001

2.4 各時點外周血CD64指數對急性加重期慢阻肺患者預后影響的線性回歸分析結果

將各時點外周血CD64指數作為因變量，急性加重期慢阻肺預后不良作為因變量，行線性回歸檢驗，得到回歸方程Y=0.238+0.222X1+0.314X2+0.336X3+0.315X4，結果顯示，外周血CD64指數高表達是增加急性加重期慢阻肺患者預后不良風險的影響因素（P＜0.05）；外周血CD64高表達與患者預后不良風險呈正相關（B＞0，P＜0.05）（見表3）。

表3 各時點外周血CD64指數對急性加重期慢阻肺患者預后影響的線性回歸分析結果

2.5 各時點外周血CD64表達預測患者不良預后價值的ROC分析結果

將各時點外周血CD64表達作為檢驗變量，將老年慢阻肺急性加重期患者的不良預后作為狀態變量，繪制ROC曲線得到各時點曲線下面積（AUC）均＞0.9（見圖1），預測價值高。各時點各外周血CD64指數表達對應的最佳閾值、特異度、靈敏度、約登指數詳（見表4）。

表4 各時點外周血CD64表達預測患者不良預后價值的ROC分析結果

3 討論

慢阻肺是世界范圍內第四大致死原因，慢阻肺急性加重期是慢阻肺在自然病程中發生的急性事件，疾病發展至急性加重期會導致患者生活質量降低、醫療花費增加。為了更好的認識急性加重期慢阻肺的異質性，并指導臨床為患者設計更為合理有效的治療方案，改善患者預后與疾病轉歸，近幾年展開了大量的與急性加重期慢阻肺表型相關的分子標志物研究[10]。

目前，臨床上多根據患者氣喘、胸悶、痰液性狀、體溫變化等主要癥狀體征及外周血相關實驗室指標來判斷慢阻肺急性加重期患者是否存在再入院、死亡等不良預后發生風險，以指導治療方案的制定，增強治療的針對性，從而減少不良預后的發生[11，12]。但在實際操作中，患者的臨床癥狀及體征往往無法有效區分急性加重期慢阻肺患者是否有不良預后高風險；而體溫、白細胞計數、C反應蛋白等實驗室主要指標的特異性、敏感性也相對低下，應用仍有一定的局限性[13，14]。鑒于此，為慢阻肺急性急性加重期患者找到一種準確、操作簡單、快速出結果的可以監測病情、指導合理用藥的指標尤為迫切。CD64是免疫球蛋白G的主要Fc受體之一，這幾年被較多用于細菌感染的研究[15]。研究認為，在機體受到細菌感染、外傷性刺激、炎性刺激后，中性粒細胞膜表面的CD64表達會在短時間內升高并達到峰值，且過表達的CD64在與其對應的配體相結合后，會進一步推動機體免疫反應、炎性反應等啟動，包括細胞因子的釋放、吞噬作用、抗體依賴細胞所介導的細胞毒性作用等，被證實是一個重要的細菌感染、炎性刺激等相關疾病早期鑒別診斷的特異性實驗室指標之一。

本研究結果顯示，無論是穩定組或是急性加重組，慢阻肺患者的外周血CD64表達均升高，且急性加重組高于穩定組，初步推測外周血CD64過表達可能參與了老年慢阻肺患者的急性加重進展與發病過程中。本研究還根據預后情況將急性加重組患者分為預后不良組與預后良好組，比較兩組入院時、治療后各時點的外周血CD64表達結果顯示，隨著治療時間的延長，患者外周血CD64表達均降低，提示及時的治療對降低急性加重期慢阻肺CD64表達有一定價值，但預后不良組無論是入院時或是治療各時點外周血CD64表達均高于預后良好組，提示CD64可能是導致老年慢阻肺急性加重患者再入院及死亡的因素，而該結論在線性回歸分析中也被有力證實。氣道炎癥的持續存在是穩定期慢阻肺進一步發展為急性加重期的主要原因，急性期的炎性介質、炎性物質等水平變化極明顯，推測這些異常變化的炎性介質、炎性物質水平可能與CD64表達之間相互作用、相互影響，在治療方案設計不恰當的情況下，可導致不良預后的發生。本研究針對外周血CD64表達與老年慢阻肺急性加重期患者預后之間的關系繪制了ROC曲線，結果顯示，各時點對應的CD64表達預測患者不良預后發生的曲線下面積均＞0.9，預測效能均理想，可見其動態監測價值。但因CD64在慢阻肺急性加重期的應用較少見，尤其是在預后風險預測方面相關研究甚少，結果無法與其他同類研究進行比較，或得到較多的循證依據支持，研究仍有局限，故未來還需要展開大樣本、長時間的研究加以驗證。

綜上所述，老年慢阻肺急性加重期患者治療后伴較高的再住院與死亡風險，住院治療期間各時點外周血CD64表達與患者預后相關，其過表達可能提示預后不良高風險，可考慮將外周血CD64表達用于老年慢阻肺急性加重期預后不良的預測中，指導合理治療方案的設計，以減少不良預后的發生。