奧司他韋對成人急性重癥病毒性肺炎患者IL-1β、IL-6、TNF-α及免疫功能的影響

陳永宏，余海燕，向江琳，陳瑞華，肖江峰，謝 婷，田 冰

（重慶三峽中心醫院御安分院感染科，重慶 萬州 404100）

病毒性肺炎是一種由上呼吸道病毒感染引起的肺部炎癥，臨床以頭痛、發熱、干咳和肺部浸潤為主要表現，多發于冬春季節，其主要傳播途徑為飛沫傳播，病人多伴氣管-支氣管炎，病毒感染途徑、毒力、免疫功能狀態和宿主的年齡等可導致病毒性肺炎。成人病毒性肺炎嚴重者可出現心力衰竭、氮質血癥和休克等，威脅病人生命健康和安全。臨床神經氨酸酶抑制劑奧司他韋對病毒性肺炎具有良好療效，可呈現低耐藥性[1～3]。奧司他韋通過對神經氨酸酶的抑制作用，使成熟的流感病毒或其它病毒脫離宿主細胞受抑制，可縮短病人臨床癥狀病程，控制病人病情發生和發展[4]。本研究選取64例急性重癥病毒性肺炎病人，旨在探討奧司他韋對成人急性重癥病毒性肺炎病人IL-1β、IL-6、TNF-α及免疫功能的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取我院2017-12～2019-03收治的64例成人急性重癥病毒性肺炎病人作為研究對象，分為對照組和觀察組，每組各32例。對照組男性17例，女性15例；年齡20～60歲，平均年齡42.01±2.56歲；病程2～8d，平均病程5.23±0.21d；體溫38℃～40℃，平均體溫39.01℃±0.60℃。觀察組男性20例，女性12例；年齡20～60歲，平均年齡42.03±2.49歲；病程2～8d，平均病程5.19±0.18d；體溫38℃～40℃，平均體溫39.03℃±0.57℃。兩組一般資料比較無差異（P>0.05）。納入標準：（1）經相關臨床表現和影像學檢查等確診為成人重癥病毒性肺炎，且符合臨床診斷標準；（2）不處于妊娠期或哺乳期者；（3）無重要臟器嚴重功能不全或嚴重細菌感染者；（4）本研究經醫學倫理委員會批準，病人或家屬自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）存在免疫障礙性疾病或腫瘤者；（2）相關治療藥物近期使用者或對本研究藥物過敏者；（3）存在溝通障礙或意識障礙者；（4）凝血功能障礙和認知功能障礙者。

1.2 治療方法

兩組根據病情予以對癥治療，其中包括吸煙、降溫、平喘、止咳、隔離、霧化、糾正電解質紊亂等。對照組：利巴韋林（國藥準字：H20003099；生產公司：山東聲魯制藥有限公司；規格0.1g）靜脈點滴，5mg/kg/次，2次/d，滴注時間20min/次，治療療程3～7d。觀察組：磷酸奧司他韋顆粒（國藥準字：H20093721；生產公司：宜昌東陽光長江藥業股份有限公司；規格：25mg*10袋）口服，75mg/次，2次/d。治療療程5d。觀察兩組臨床療效。

1.3 觀察指標與評價標準

比較兩組臨床療效、臨床癥狀體征及肺部影像學積分和病毒核酸轉陰情況、IL-1β、IL-6、TNF-α炎癥指標、CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞和NK細胞免疫指標及不良反應發生情況。臨床療效分未愈、好轉和治愈。未愈：無改善或加重臨床癥狀體征；好轉：緩解臨床癥狀體征，未吸收病灶完全，肺啰音降低；治愈：完全改善臨床癥狀和體征，吸收病灶，肺啰音消失。總有效率＝治愈率＋好轉率。臨床癥狀體征包括發熱、乏力、氣促、喘憋等。IL-1β、IL-6和TNF-α炎癥指標采取酶聯免疫吸附法進行，病人需抽取清晨空腹肘靜脈血3mL。CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞和NK細胞免疫指標采用流式細胞儀（由美國BD公司提供FACSCalibur流式細胞儀）檢測，病人需抽取清晨空腹肘靜脈血5mL于TBNK抗體試管中。不良反應包括惡心嘔吐、頭暈和皮疹等。

1.4 統計學方法

所有數據采用SPSS23.0統計軟件包處理，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料通過率/構成比描述，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

對照組總治愈率56.25%明顯低于觀察組96.88%（P<0.05）（見表1）。

表1 兩組臨床療效比較（n，%）

2.2 兩組臨床癥狀體征及肺部影像學積分和病毒核酸轉陰情況比較

對照組發熱消退時間、乏力緩解時間、喘憋消失時間、氣促消失時間、濕性啰音消失時間均明顯多于觀察組（P<0.05）；對照組肺部影像學積分高于觀察組，病毒核酸轉陰天數多于觀察組（P<0.05）（見表2）。

表2 兩組臨床癥狀體征及肺部影像學積分和病毒核酸轉陰情況比較（，n）

表2 兩組臨床癥狀體征及肺部影像學積分和病毒核酸轉陰情況比較（，n）

nimages/BZ_90_274_2732_434_2802.pngimages/BZ_90_434_2732_581_2802.png組別對照組t值32images/BZ_90_581_2732_819_2802.pngimages/BZ_90_819_2732_1057_2802.pngimages/BZ_90_1057_2732_1295_2802.pngimages/BZ_90_1295_2732_1533_2802.pngimages/BZ_90_1533_2732_1771_2802.pngimages/BZ_90_1771_2732_2009_2802.pngimages/BZ_90_274_2873_434_2943.pngimages/BZ_90_434_2873_581_2943.png- images/BZ_90_581_2873_819_2943.png發熱消退時間（d）9.20±2.29 3.659images/BZ_90_819_2873_1057_2943.png乏力緩解時間（d）12.06±2.19 6.285images/BZ_90_1057_2873_1295_2943.png喘憋消失時間（d）5.69±1.60 3.879images/BZ_90_1295_2873_1533_2943.png氣促消失時間（d）5.30±1.34 3.636images/BZ_90_1533_2873_1771_2943.png濕性啰音消失時間（d）6.90±1.90 5.049images/BZ_90_1771_2873_2009_2943.png肺部影像學積分（分）2.79±0.91 6.008病毒核酸轉陰（d）9.50±2.70 6.51±1.50 5.476<0.001

2.3 兩組IL-1β、IL-6、TNF-α、hs-CRP炎癥指標比較

治療前兩組IL-1β、IL-6、TNF-α、hs-CRP炎癥指標比較無差異（P>0.05）；治療后 IL-1β、IL-6、TNF-α、hs-CRP炎癥水平均較治療前下降，且觀察組炎癥指標水平下降程度高于對照組（P<0.05）（見表3）。

表3 兩組IL-1β、IL-6、TNF-α炎癥指標比較（，n）

表3 兩組IL-1β、IL-6、TNF-α炎癥指標比較（，n）

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

images/BZ_91_2017_526_2242_593.png組別n images/BZ_91_1368_526_1579_593.pngimages/BZ_91_2017_660_2242_727.pngimages/BZ_91_477_526_722_593.pngimages/BZ_91_1804_526_2017_593.pngimages/BZ_91_940_526_1151_593.pngimages/BZ_91_1151_526_1368_593.png對照組t值images/BZ_91_403_660_477_727.png32images/BZ_91_722_660_940_727.pngimages/BZ_91_268_660_403_727.pngimages/BZ_91_477_660_722_727.pngimages/BZ_91_940_660_1151_727.pngimages/BZ_91_722_526_940_593.pngimages/BZ_91_1804_660_2017_727.pngimages/BZ_91_1151_794_1368_861.png18.00±1.20a 20.859images/BZ_91_1579_660_1804_727.pngimages/BZ_91_1151_660_1368_727.pngimages/BZ_91_722_794_940_861.pngimages/BZ_91_403_794_477_861.pngimages/BZ_91_477_794_722_861.pngIL-1β（pg/mL）100.42±39.43 0.082-37.90±3.30a 6.313 IL-6（ng/L）64.89±4.18 0.010images/BZ_91_1368_794_1579_861.pngimages/BZ_91_1368_660_1579_727.pngimages/BZ_91_940_794_1151_861.pngimages/BZ_91_268_794_403_861.png56.40±3.00a 5.333 TNF-α（ng/L）86.00±5.00 0.538images/BZ_91_1579_526_1804_593.pngimages/BZ_91_1579_794_1804_861.png67.60±4.20a 23.851images/BZ_91_1804_794_2017_861.pnghs-CRP（mg/L）22.70±1.40 0.888images/BZ_91_2017_794_2242_861.png

2.4 兩組治療前后免疫功能情況比較

觀察組CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞和NK細胞免疫指標水平明顯高于對照組（P<0.05）（見表4）。

表4 兩組免疫功能情況比較（，n）

表4 兩組免疫功能情況比較（，n）

images/BZ_91_274_1203_556_1270.pngimages/BZ_91_556_1203_686_1270.png images/BZ_91_686_1203_1072_1270.pngimages/BZ_91_1072_1203_1462_1270.pngimages/BZ_91_1462_1203_1850_1270.pngimages/BZ_91_1850_1203_2242_1270.pngimages/BZ_91_274_1337_556_1403.png對照組images/BZ_91_556_1337_686_1403.png32images/BZ_91_686_1337_1072_1403.pngimages/BZ_91_1072_1337_1462_1403.pngimages/BZ_91_1462_1337_1850_1403.pngimages/BZ_91_1850_1337_2242_1403.pngimages/BZ_91_274_1470_556_1537.pngt images/BZ_91_556_1470_686_1537.png-images/BZ_91_686_1470_1072_1537.png59.59±5.50 12.688images/BZ_91_1072_1470_1462_1537.png31.50±3.28 10.213images/BZ_91_1462_1470_1850_1537.png16.80±3.73 8.130images/BZ_91_1850_1470_2242_1537.png9.09±1.79 13.670

2.5 兩組不良反應比較

兩組惡心嘔吐、皮疹和頭暈等不良反應比較無差異（P>0.05）（見表5）。

表5 兩組不反應比較（n，%）

3 討論

合成的廣譜核苷類抗病毒藥物利巴韋林，因具有使DNA和RNA病毒復制及病毒mRNA合成抑制的作用，通過對肌苷酸5磷酸脫氫酶起阻礙作用，使鳥苷酸的形成阻斷，可有效扼制甲乙型流感病毒等所致的呼吸道感染發生[4～6]，因此，利巴韋林對支氣管炎和呼吸道合胞病毒肺炎等具有明顯的治療效果，可較好地改善病毒感染癥狀，減少病人痛苦和并發癥發生。然神經氨酸酶抑制劑磷酸奧司他韋，其可選擇性地使流感病毒表面神經氨酸酶的活性受到抑制，病毒入侵鄰近細胞和感染細胞釋放被阻止，人體受病毒侵擾受到限制，更有利于病人臨床癥狀和體征的改善，提高其治療療效[7～9]。本研究采用奧司他韋藥物治療，結果也發現其總治愈率達到了96.88%，明顯高于利巴韋林組，其發熱消退時間、乏力緩解時間、喘憋消失時間、氣促消失時間、濕性啰音消失時間均明顯少于利巴韋林組，肺部影像學積分低于利巴韋林組，病毒核酸轉陰天數少于利巴韋林組。提示奧司他韋治療成人急性重癥病毒性肺炎病人更具有效性。通過相關研究和試驗發現，磷酸奧司他韋極具特異性，在人體抑制病毒發生扮演關鍵角色，該藥物在起病后24h內服用后，可減輕病情，減短病程，也做作為預防用藥，在臨床應用廣泛[10]。

成人流感病毒感染其體內免疫炎性細胞因子發揮重要作用，可使局部炎癥反應擴大，其中IL-1β、IL-6、TNF-α和hs-CRP為重要炎癥因子。IL-1β為一種促炎活性因子，可參與mRNA轉錄使其受影響。研究發現，IL-1β細胞因子與相應的受體結合，在轉錄水平調節和促炎發揮及受體的表達誘惑等方面發揮重要作用[11]。IL-6為關鍵炎癥因子，由單核巨噬細胞分泌，可使肝細胞分泌CRP刺激，B細胞增殖促進，發展為成熟細胞毒性T細胞后局部炎癥反應加劇[12]。而具備多種生物學功能的TNF-α炎癥因子一般正常機體中可發揮機體免疫反應調節優勢，可使殺滅病原體的免疫系統激活，如在病理機體中TNF-α可致IL-4和IL-6等分泌，炎癥反應加劇[13]。肝細胞分泌的急性時相反應蛋白CRP經單核巨噬細胞系統和補體途徑被激活后可提高白細胞吞噬功能并使載有配體的病原微生物被清除[15]。成人急性重癥病毒性肺炎病人因受病毒感染其炎癥因子水平表達會明顯升高，嚴重可產生病理損傷和免疫應答障礙。奧司他韋藥物對成人急性重癥病毒性肺炎病人干預后，減少病理損傷明顯，對靶器官保護作用顯著，可降低IL-1β、IL-6、TNF-α和hs-CRP因子高水平表達。本研究也證實了經奧司他韋治療后的成人急性重癥病毒性肺炎病人其IL-1β、IL-6、TNF-α、hs-CRP炎癥水平均較治療前下降，且炎癥指標水平下降程度高于利巴韋林治療組。

諸多資料顯示，機體被病毒侵襲后，細胞免疫發揮更為關鍵的作用，其中T細胞在細胞免疫應答過程中占據中樞作用。CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞和NK細胞為關鍵免疫指標。其中CD3+T細胞是成熟T淋巴細胞表面標志。

CD4+T細胞為輔助性T淋巴細胞，可使B細胞介導的體液免疫應答和吞噬細胞介導的抗感染作用增強。CD8+T細胞為抑制/殺傷性T淋巴細胞，可直接殺傷靶細胞，具有明顯的特異性。NK細胞為自然殺傷細胞，與病毒感染機體密切相關，可明顯殺傷靶細胞和介導介質。T細胞亞群和NK細胞均在機體免疫反應中占據一定比例。成人急性重癥病毒性肺炎病人因病毒感染，機體往往呈現免疫力低下水平，其CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞和NK細胞均呈低水平表達。而奧司他韋發揮其藥理機制，在本研究中可明顯使CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞和NK細胞水平表達提升。有效改善了病人機體免疫功能，其中劑量和用法尤為重要，值得重視。

綜上所述，應用奧司他韋治療成人急性重癥病毒性肺炎病人，其療效顯著，可抑制IL-1β、IL-6、TNF-α和hs-CRP水平提高，明顯改善其免疫功能，臨床可進一步推廣。