大腸癌早期篩查技術研究進展

楊俊麗，李云霞，張 強，楊 琴，宋建忠，袁向珍

（1.內蒙古醫科大學附屬醫院體檢中心，內蒙古 呼和浩特 010050；2.內蒙古醫科大學附屬醫院消化內科）

大腸癌（colorectal cancer，CRC）是指大腸粘膜上皮的惡性病變，在全球范圍內的消化道惡性腫瘤中，最為常見。CRC是結腸癌和直腸癌的總稱，發病率占惡性腫瘤的第三位[1]。在惡性腫瘤的死亡病例中，結、直腸癌的發生率居國內第3位。CRC的發病率及死亡率均呈現逐年上升，罹患大腸癌嚴重損害了人類的健康，縮減人類壽命[2]。國內外許多的臨床實驗室也在不斷研究并且改進多種檢測方法，現就各種檢測方法研究進展予以概述。

1 糞便常規檢驗和糞便隱血試驗

大便是人消化系統的代謝產物。糞便常規主要化驗主要檢查糞便中有無白細胞和紅細胞以及查蟲卵、細菌、隱血試驗等7項內容。通過做糞便常規檢驗可以發現一些消化道的疾病，明確有無炎癥、寄生蟲、出血、腫瘤等疾病[3]。糞便檢驗中最常觀察的是糞便性狀、顏色的異常，通過觀察能提高檢驗效率[4]。如果糞便呈現細條狀或者扁條狀的外形改變時，提示可能是直腸癌所致直腸部位的狹窄；如果大便的顏色黑色時，最典型的是柏油樣大便時，上消化道出血的概率很高[5]。根據消化道出血量判斷糞便隱血試驗結果，當達到或者超過5 mL時，記陽性，提示可能有消化道出血或者腫瘤。糞便常規檢驗對消化道的一些疾病、常見寄生蟲病等具有較高的敏感性，它能在早期發現疾病[6～8]。本試驗作為臨床中三大常規之一，具有最基礎的初篩作用，但是本試驗容易受一些食物或者食用鐵劑的影響而出現假陽性的結果。

2 針對糞便的潛血試驗（FOBT）

大便帶血是CRC發生的報警信號，尤其是胃癌和CRC，其早期出現的唯一特征可能就只是持續糞便中帶血，所以FOBT對胃腸道癌早期監測最有幫助。FOBT價格低廉，取材方便，可在家中取材，可以用于篩查、診斷消化道出血、胃腸道腫瘤，是臨床上一項重要的常規檢查。如果能夠把FOBT篩查普及，可有效提高CRC早期診斷率。

2.1 化學法糞便潛血試驗（gFOBT）

早在150年前，就有Vandeen發明了用gFOBT方法檢測糞中是否有隱血，并在之后用于針對CRC的篩查。利用血紅蛋白（Hb）中的含亞鐵血紅素具有過氧化物酶活性，催化過氧化氫釋放新生氧使試劑顯色的原理，顯色深淺與出血程度相關。此法替代聯苯胺法，增加試驗安全性和敏感度。gFOBT在CRC的篩查中具有低廉、便捷的優勢，但是敏感性較低和假陽性率高，對檢前食物有要求：禁食含葉綠素較多的大葉蔬菜、瘦肉等導致假陽性。由于以上因素的影響，限制了首選gFOBT做為CRC篩查的試驗。

2.2 免疫法糞便潛血試驗（iFOBT）

iFOBT是利用可特異性針對人體Hb、白蛋白等成分的抗體檢測的試驗。試驗原理是針對人類Hb的特異性的抗原-抗體反應，因此，iFOBT不受食物的影響。于培霞[9]通過應用免疫學試驗研究800例便隱血標本結果發現該法假陰性率為3.4%。iFOBT的免疫學試驗方法作為化學方法的升級，因抗原抗體反應原理的特異性和高靈敏度，是當前臨床上、包括體檢中心最有實用價值的糞便潛血篩查試驗。此法優點是：特異性針對人類Hb，不受食物影響，假陽性率低，對伴有正在出血的病變有很高的敏感性等特點。另外，Hb在上消化道被分解破壞，iFOBT僅檢測完整的Hb，與gFOBT比較，iFOBT檢測下消化道出血更有特異性，因而此法更適用于CRC的篩查。

3 基因檢測

即對CRC相關基因進行檢測。基因的異常表達可能誘發或者促進腫瘤的形成，隨著分子學研究和基因診斷技術的進步，人類對基因檢測的探索也越發拓寬。我院侯明星等人[10]通過PCR實驗發現，結腸癌干細胞中NOTCH 1、AKT及ABCG 2基因的表達量明顯高于對照組。也有研究[11]表明Survivin基因與p53蛋白，PTEN和AKT等多種基因共同調控腫瘤，參與了CRC的發生、發展，其多態性的表達有增加CRC風險的可能。還有人指出Kras基因的突變與CRC的發生、發展、預后、及其藥物、放射療效有關[12]。基因檢測目前已經展現高效應用前景，但目前此法的臨床推廣應用還存在成本效益、技術要求高等問題[13]。

4 糞便脫落細胞篩查及基因檢測（sDNA）

首先是從糞便中篩查出脫落的腸道上皮細胞，進行常規的病理學檢查，再高倍鏡下觀察細胞，發現腫瘤細胞，是腸道腫瘤的診斷依據。第二步從糞便脫落的腫瘤細胞里萃取DNA。因為糞便中脫落的腫瘤細胞和腫瘤組織本身的突變基因存在很高的一致性，所以同時進行癌細胞的sDNA檢測，兩種方法結合使得CRC診斷更加明確。此方法從最早提出歷經半個多世紀，直到Fearon等[14]深入研究，使學術界重新認識了糞便篩查大腸脫落細胞的價值。盡管病理學檢查是當前診斷CRC的金標準，但是此法可直接在鏡下觀察脫落細胞的形態學特點，結合基因檢測結果判斷是否為癌細胞，對早期CRC或者微小病灶有良好的早期診斷價值。

5 與CRC發生相關的一些特異性檢查

與CRC相關的腫瘤標志物種類繁多，非核酸類分子包括蛋白類復合物、酶類、激素類，以及血清補體等生物標記物。以癌胚抗原（CEA）及常見的蛋白類復合物中的CA125、CA242、CA199，為臨床最為常用的檢測指標。近年有研究[15]發現經治療后CRC病人CEA、CA72-4、CA199有下降，證實上述腫瘤標記物與CRC相關。寶瑩娜等人[16]發現CRC病人放化療前后血清中VEGF、EGFR的表達變化與病人的療效相關，Yang等[17]采用納米新方法測定血CEA濃度，靈敏度90%，有助于提高CRC的早期診斷率。以上CRC相關腫瘤標志物檢測指標結合FOBT和腸鏡檢查是臨床上診斷CRC的金典輔助方法。

6 大腸結構性檢查

常見有結腸鏡檢查（CSPY）、乙狀結腸鏡檢（FS）、鋇灌腸、CT結腸仿真成像（CTC）等。可以對結直腸全段黏膜進行直觀觀察，同時可行結腸鏡下切除一些癌前病變，發現可疑病變可以同時行活檢取材，必要時可以在結腸鏡下進行手術治療，免除了腸段切除的創傷。近年朱國兵[18]進行相關研究發現，FOBT聯合CSPY檢查，可使CRC疾病診斷的靈敏度達89.23%，準確度大于99%，特異度接近百分之百。CSPY的檢查精確度高，被認為是CRC診斷最直觀的大腸結構性檢查，因其術前腸道準備且為侵入性檢查，大規模推廣有限制。但在高危人群中進行FOBT聯合CSPY檢查，具有重要結直腸早癌篩查意義。

7 結腸磁共振成像（MRC）、CT

MRC對結腸疾病的診斷和鑒別診斷具有巨大的潛在價值[19]。在結腸增殖性病變診斷敏感度和特異度較高，同時結合CT影像診斷可有效進行直腸癌臨床術前分期[20]。MRC優點：沒有輻射，對軟組織的分辨能力高；可進行術前影像學分期；三維成像有仿真內鏡之效。MRC可做為CRC輔助檢查方法，但是檢查價格偏貴，目前不能普及為CRC篩查的常規手段。

8 膠囊內鏡檢查

由于小腸腸腔狹窄，普通胃腸鏡難以到達，膠囊內鏡效果最好。不明原因的消化道出血、消化道腫瘤[21]等是其最佳檢查適應癥。李明軒等[22]通過系統性回顧498例行膠囊內鏡檢查的病人，證實膠囊內鏡疾病檢出率可觀，對小腸疾病有良好的診斷價值，在小腸疾病檢査中具有一定的安全性，對臨床的輔助診斷仍有一定的價值。

9 EMR、ESD治療

內鏡下黏膜切除術（EMR），是內鏡下粘膜注射術和息肉切除術的科學延伸，是CRC治療的常規手術之一，具有手術創面小的優點。內鏡下粘膜剝離術（ESD）是EMR術式的科學延伸，與黏膜病變相比，病灶越大、浸潤深度越深，切緣陽性的可能性越大。在治療結直腸腫瘤及CRC中，其較EMR更安全、有效。近年來出現新型ESD對早期CRC兼有治療切除，以及此種微創術式也可以達到優化CRC病人療效及預后，可高效降低CRC的復發及死亡率，提高病人生存質量，潘定國等人[23]的研究也發現ESD對早期CRC治療效果最顯著。內鏡檢查既可以篩查一些腫瘤，也可以通過進行微創治愈性切除，因此，內鏡在篩查CRC方面具有獨特的優勢，在一些有條件的醫院里還可以推薦開展將ESD作為內鏡篩查及治療結直腸腫瘤或者懷疑CRC的首選方案。

10 討論

綜上所述，雖然CRC篩查的方法較多，但是公認被廣泛使用的方法較少。為了能尋找到一種更加科學、敏感的檢測篩查方法，用以供臨床及各體檢中心參考，本人推薦結合調查問卷，采用連續3次FOBT陽性再結合CSPY檢查，并且每年檢測1次。在臨床上篩查結直腸癌占據主導地位。結合我國基本國情，全部依賴衛生部門篩查CRC花費巨大。若每個公民都關注CRC，主動早期、規律行CRC早篩，達到發現一例早癌，挽救一個家庭，實現健康中國夢。