二甲雙胍與阿卡波糖對2型糖尿病合并甲亢患者的療效比較

王脈桃

（湖南省郴州市第一人民醫院內分泌科，湖南 郴州 423000）

內分泌與代謝系統疾病中有兩大常見病：甲狀腺功能亢進癥（甲亢）與糖尿病，此兩種疾病在臨床表現及發病機理等方面均存在一定程度的的相似之處，且已證實兩者之間有著共同的遺傳和免疫學基礎[1]，因此在臨床首診過程中易造成一定程度的漏診或誤診。在臨床上，我們常發現2型糖尿病與甲亢合并存在的病患，它們所出現的癥狀有相似之處，并且疾病本身相互影響，從而使病情加重，在治療時需同時兼顧兩病才能收到滿意療效[2]。近年來，較多研究提示腸道內部分菌群在2型糖尿病發生與發展中起一定的作用；而甲狀腺功能亢進癥患者也易出現胃腸道癥狀。以往認為阿卡波糖主要是降低餐后血糖高峰，同時也在一定程度上降低空腹血糖，而二甲雙胍以降低空腹血糖為主[3]。而二者對腸道菌群均有不同程度的調節，但目前對此兩種藥物在治療2型糖尿病合并甲亢患者的降糖效果及其與腸道菌群的研究不多，選擇何種藥物作為此類患病人群的一線治療尚未有統一標準，本次研究選擇阿卡波糖及二甲雙胍治療，對比分析研究對象中腸道菌群變化及血糖的控制情況，為2型糖尿病合并甲亢的相關臨床藥物治療的選擇提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本次研究對象為我院2018-01～2020-01收治的2型糖尿病合并甲亢的52例病人，入組研究的病例符合以下標準：（1）所有病人均屬自愿參加，并簽署知情同意書；（2）糖尿病的診斷符合WHO規定的2型糖尿病的診斷標準，7.5%≤HbA1c≤11.0%；19kg/m2≤BMI≤24kg/m2；排除其它因素所導致的血糖升高；入組前1月未曾服用降糖制劑、活菌劑，抗生素等；（3）甲亢的診斷標準根據臨床癥狀及甲狀腺功能測定為準；（4）排除感染、中度或重度心功能障礙或肝腎功能障礙、過敏、胃腸道疾病、自身免疫性疾病以及其他內分泌系統等相關疾病。所有研究對象中：男性22例，女性30例，年齡25～60歲，平均年齡47.5±1.5歲。兩組的年齡、性別、治療前空腹及餐后血糖水平及甲狀腺激素水平、治療前腸道目標菌群檢出值均無差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 飲食情況所納入研究的病人入院后均進行規范統一的糖尿病及甲亢疾病知識宣教，住院期間進行定量飲食，按25 kcal/kg熱量計算，但二者均為高代謝、高消耗性疾病，因此入組病人的飲食熱量比常規多增加5～10 kcal/kg，并輔以富含維生素等食物。

1.2.2 甲亢治療 初治期甲巰咪唑（德國默克公司生產）每日30mg，每4wk復查甲功，減少甲巰咪唑5～10mg。

1.2.3 給藥方式 阿卡波糖組給予服用阿卡波糖劑量為50mg，3次/d，3d后調整為100mg，3次/d（杭州中美華東制藥生產）；二甲雙胍組給予服用二甲雙胍劑量為0.5g，3次/d，3d后調整為100mg，3次/d（江蘇豪森藥業）；兩組3d后均不再調整藥物劑量，療程共12wk。

1.3 指標檢測

1.3.1 血糖檢測 血糖測定采用葡萄糖氧化酶法。分別在治療前以及開始治療后的每4wk分別于空腹及餐后2h檢測，抽取肘前靜脈血5mL，使用西門子全自動生化檢測儀2400進行測定。

1.3.2 腸道菌群指標檢測 采用平板活菌計數培養法。分別于治療前及經過治療后12wk留取兩組病人新鮮糞便0.1g，無菌密封，并在30min內送檢，等量加入大便稀釋液4mL后采用振蕩器制備勻漿，按10倍連續稀釋法倍比稀釋至10-8，取50～100 μL標本，分別于接種于相應培養基上培養（檢測雙歧桿菌采用改良的自制BS培養基，乳酸桿菌采用自制的LBS培養基，腸桿菌采用中國藍瓊脂培養基，腸球菌采用腸球菌顯色培養基），將接種后的BS及LBS平板于厭氧罐37℃中培養48h；中國藍瓊脂及腸球菌顯色平板予37℃普通培養24h。達到檢測時間后對各培養基的菌群進行菌落鑒定，并對目標均進行定量檢測[4]。

2 統計學方法

所有數據采用SPSS22.0軟件進行統計分析，對組間腸道菌群檢出值及血糖水平比較采用方差分析進行比較分析。計量結果以均數±標準差表示。以P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

在研究過程中阿卡波糖組1例病人，二甲雙胍組3例病人因病人原因導致失訪，共計4例。

3.1 降糖療效比較

結果顯示兩組在治療后血糖均有下降，但從總體趨勢來看阿卡波糖調控血糖作用更明顯（見圖1，2）。

其中空腹血糖結果顯示：在治療第4wk，第8wk時阿卡波糖組空腹血糖值雖均高于二甲雙胍組，但兩組之間差異無統計學意義，但是在治療第12wk時阿卡波糖組空腹血糖值低于二甲雙胍組（P<0.05）。餐后血糖結果顯示：在治療4wk，8wk，12wk時兩組之間的比較，結果顯示阿卡波糖組餐后2h血糖值均較二甲雙胍組低（P<0.05）（見表1）。

表1 兩組患者血糖控制情況（，n）

表1 兩組患者血糖控制情況（，n）

images/BZ_101_512_2763_728_2825.png治療前12.5±1.2images/BZ_101_945_2763_1161_2825.pngimages/BZ_101_1161_2763_1377_2825.pngimages/BZ_101_728_2763_945_2825.png21.2±2.016.2±1.8 4wk 10.4±1.2images/BZ_101_1377_2763_1594_2825.png8wk 9.0±1.0images/BZ_101_1594_2763_1810_2825.png14.1±1.8images/BZ_101_1810_2763_2026_2825.pngimages/BZ_101_2026_2763_2242_2825.png11.5±1.6 12wk 7.0±0.8images/BZ_101_272_2931_512_3037.pngimages/BZ_101_512_2931_728_3037.pngimages/BZ_101_728_2931_945_3037.pngimages/BZ_101_945_2931_1161_3037.pngimages/BZ_101_1161_2931_1377_3037.png分組阿卡波糖組（n=25）F值images/BZ_101_1594_2931_1810_3037.pngimages/BZ_101_1810_2931_2026_3037.pngimages/BZ_101_2026_2931_2242_3037.pngimages/BZ_101_512_3099_728_3160.pngimages/BZ_101_272_3099_512_3160.png0.349images/BZ_101_728_3099_945_3160.png1.740images/BZ_101_945_3099_1161_3160.png2.952images/BZ_101_1161_3099_1377_3160.png4.816images/BZ_101_1377_2931_1594_3037.pngimages/BZ_101_1377_3099_1594_3160.png0.368images/BZ_101_1594_3099_1810_3160.png11.57images/BZ_101_1810_3099_2026_3160.png8.572images/BZ_101_2026_3099_2242_3160.png23.64

3.2 腸道菌群比較

兩組經治療12wk后，二甲雙胍組厭氧菌屬（雙歧桿菌、乳酸桿菌）檢出值與本組治療前相比升高（t＝7.871、2.359，P＜0.05）；需氧菌屬（腸桿菌、腸球菌）檢出值與該組治療前相比下降（t＝5.107、6.906，P＜0.05）。阿卡波糖組厭氧菌屬（雙歧桿菌、乳酸桿菌）的檢出值與本組治療前相比升高（t＝19.735、5.196，P＜0.05），需氧菌屬（腸桿菌、腸球菌）檢出值與該組治療前相比下降（t＝11.280、19.959，P＜0.05）；阿卡波糖組與二甲雙胍組治療后相比，厭氧菌屬（雙歧桿菌、乳酸桿菌）的檢出值更高，（t＝11.621、2.789，P＜0.05）；需氧菌屬（腸桿菌、腸球菌）檢出值更低（t＝5.702、12.539，P＜0.05）（見表 2）。

表 2 兩組腸道菌群變化情況的對比（）

表 2 兩組腸道菌群變化情況的對比（）

厭氧菌組 別images/BZ_102_975_1035_1292_1122.pngimages/BZ_102_1292_1035_1609_1122.pngimages/BZ_102_1609_1035_1926_1122.png阿卡波糖組images/BZ_102_622_1210_975_1297.pngimages/BZ_102_1292_1210_1609_1297.pngimages/BZ_102_975_1210_1292_1297.pngimages/BZ_102_1609_1210_1926_1297.pngimages/BZ_102_270_1297_622_1472.pngimages/BZ_102_622_1385_975_1472.png治療前治療前images/BZ_102_975_1385_1292_1472.png6.56±0.51 6.60±0.50images/BZ_102_1292_1385_1609_1472.png5.63±0.88 5.87±0.68images/BZ_102_1609_1385_1926_1472.png需氧菌10.63±0.68 10.46±0.68腸球菌9.22±0.46 6.58±0.47 9.45±0.31 8.49±0.58

4 討論

2型糖尿病是一種內分泌代謝性疾病，是由胰島素分泌相對不足為主要機理所引起的代謝紊亂性疾病，“三多一少”是糖尿病早期的典型臨床表現，而隨著病程延長，胃腸道易受累，進而引起如便秘、腹瀉等一系列臨床表現，稱之為糖尿病性胃腸病變[5]。甲亢是由于甲狀腺激素分泌異常增多所引起的多系統代謝紊亂為表現的一種自身免疫性疾病，常伴有不同程度的糖代謝異常和消化系統癥狀，其與糖尿病存在某些相似的癥狀，譬如：多食、消瘦、大便次數增多等。甲亢和糖尿病之間的關系很早之前受到密切的關注，而且臨床上兩者并存的情況并不少見[6]，日本一項研究發現，甲亢合并糖尿病的發病率在1%～57%；而糖尿病合并甲亢的發病率在23%～38%，并有上升趨勢。有報道稱：最高約57%的甲狀腺功能亢進病人可出現糖耐量減退，這其中會有一部分病人血糖升高，引起繼發性糖尿病[7]。所以當糖尿病合并甲亢時，兩種疾病疊加，使治療變得更加棘手，血糖調整難度增加，更甚者會誘發酮癥酸中毒。因此目前多數觀點認為，糖尿病合并甲亢時，宜綜合治療糖尿病及甲亢[8]，以取得更好療效。

目前我國上市的口服降糖藥主要包含6類，而針對各種不同的降糖藥物選擇已有較多研究，也已達成專家共識。二甲雙胍作為指南推薦的一線用藥，首選用于臨床2型糖尿病病人，而阿卡波糖因其降糖機制適合中國人的膳食特點，也被臨床普遍使用，但對于此兩種藥物在治療2型糖尿病合并甲亢這一特殊群體的降糖效果及其相關聯器官癥候群的研究不多，譬如腸道癥狀的影響，腸道菌群改變等等均尚未有深入研究。

眾所周知，在人體的胃腸道內腸道菌群中，雙歧桿菌、乳酸桿菌是屬于優勢菌群，它們在個體免疫、腸道保護、消化等方面具有重要生理功能。目前針對2型糖尿病與腸道菌群的相關研究也在逐步受到重視。有研究表明，在2型糖尿病病人腸道菌群中擬桿菌屬的數量明顯減少，從而影響腸壁的通透性，而導致脂多糖吸收增加，進一步誘發炎癥反應，加重胰島素抵抗。而在甲亢病人人群中，過多分泌的甲狀腺激素可加速糖原分解等生化改變，進而導致糖尿病加重或糖耐量異常。甲狀腺激素作用于腸道的過程，腸道菌群或許扮演了某種角色，目前研究并不多，所以甲狀腺功能亢進癥與腸道菌群的關系還有待后期的研究進一步論證。

本實驗的研究結果顯示兩組病人空腹血糖隨時間變化的趨勢大致相同，空腹血糖皆有下降。雖然在治療早期，降低空腹血糖的作用二甲雙胍更勝一籌，但在后期12wk時阿卡波糖空腹血糖控制情況更優；而餐后2h血糖兩組測量指標隨時間的變化均呈下降趨勢，其中阿卡波糖組降低餐后2h血糖的效果明顯優于二甲雙胍組。我們考慮糖尿病合并甲狀腺功能亢進癥時，重要的代謝機制是甲狀腺激素導致代謝加快，易饑多食癥狀加重，消化道對葡萄糖的攝取和吸收增加，血糖升高[9]。而阿卡波糖可通過抑制腸道上皮細胞內α-糖苷酶，影響其它酶成分反應，進而使葡萄糖的形成速度及腸內吸收均減慢，從而產生調節血糖的作用。所以，從作用機制來看，相比于二甲雙胍促進外周組織利用葡萄糖等機制，阿卡波糖更適用于2型糖尿病合并甲亢的降糖治療。

同時我們研究發現：對腸道菌群的影響方面，兩組治療后阿卡波糖組優勢菌群較二甲雙胍組明顯增加。我們分析：腸道細菌主要為厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門三大類[10]，以厭氧菌為主，其中雙歧桿菌和乳酸桿菌是腸道菌群中的主要生理性益生菌，具有抗氧化應激等作用。研究表明[11]雙歧桿菌數量與胰島素分泌增加及糖耐量水平改善呈正相關。當糖尿病病人體內益生菌菌群減少至一定程度后，可能會使需氧致病菌（腸球菌、腸桿菌）等增加。而2型糖尿病合并甲狀腺功能亢進癥病人進食量增加，阿卡波糖作為一種假性四酶，能抑制腸道內糖降解，腸道內碳水化合物增多，為厭氧菌提供更多的消化底物[12，13]，使雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌數量增加。這與我們研究的結果在理論機制上是一致的。

結合以上2型糖尿病合并甲亢的代謝紊亂及這兩種藥物作用機制的差別，我們分析認為：2型糖尿病合并甲亢的病人通常多食易饑癥狀更明顯，進食量大，而我國膳食中含有較多碳水化合物，這恰恰符合阿卡波糖降糖機理，在病人使用阿卡波糖后延緩了餐后多糖的吸收，降低了餐后血糖的高峰，因此對餐后血糖的控制效果占優勢。而早期二甲雙胍組空腹血糖值相對較低，可能與二甲雙胍促進外周組織對葡萄糖的利用，增強胰島素的敏感性等機理相關；但隨著阿卡波糖組餐后血糖下降，糖毒性減低，且腸道菌群的改變，胰島素抵抗得到改善，從而進一步使空腹血糖下降更明顯。如此可以看出：在整個治療過程中，阿卡波糖不僅降糖療效更佳，且對腸道菌群的調節作用優勢明顯，甚至可能對病人的血脂代謝及其它系統產生影響，還有待后期進一步研究。