血H-FABP、Cys-C及NO檢測對AECOPD合并肺動脈高壓的診斷價值

楊 靜，任春輝，周文龍

（資陽市第一人民醫院呼吸內科，四川 資陽 641300）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）為呼吸系統較為常見的慢性疾病，表現為呼吸困難、氣流阻塞等臨床特征[1]。吸煙、肺部感染以及環境劇變會導致COPD病情急性加重（AECOPD），容易誘發各種并發癥。肺動脈高壓（PAH）是COPD晚期常見并發癥，可導致肺源性心臟病、心衰等情況的的發生，極大威脅患者的生命安全[2]。AECOPD和PAH病人存在典型呼吸困難、胸痛、發熱、咳喘、昏厥等重疊癥狀，較難區分，導致臨床醫生對PAH的判斷準確性大打折扣，影響疾病的治療[3]。目前臨床上缺乏PAH的特異性診斷指標，心型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）是一種脂肪酸結合蛋白，有研究[4]發現血漿H-FABP參與肺動脈高壓的病理過程。胱抑素C（Cys-C）能夠通過蛋白酶-抗蛋白酶系統影響肺動脈高壓，一氧化氮（NO）屬于血管內皮舒張因子，能選擇性舒張肺動脈和降低血小板集聚，從而起到降低肺動脈壓力作用[5，6]。本研究通過觀察AECOPD合并PAH病人血H-FABP、Cys-C、NO水平變化，分析三項指標在AECOPD合并PAH診斷過程中的應用價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016-09～2018-01本院診治的AECOPD合并PAH病人50例設為PAH組，其中男性21例，女性29例；年齡36～75歲，平均58.62±6.87歲。將50例單純AECOPD病人設為AECOPD組，其中男性23例，女性27例；年齡34～75歲，平均58.69±6.82歲。另外選取45例健康志愿者設為健康組，其中男性21例，女性24例；年齡32～73歲，平均58.71±6.93歲。三組受試者年齡和性別等資料無統計學差異（P>0.05）。本研究資料提交醫學委員會審批，研究對象均知情同意。

1.2 入選和排除標準

入選標準：（1）AECOPD診斷依據2013年慢性阻塞性肺疾病診療指南中相關標準[7]；（2）PAH診斷依據歐洲呼吸學會和心臟病協會聯合制定的PAH診斷及分級標準[8]，根據病人靜息肺動脈收縮壓分為輕度組（肺動脈收縮壓介于30～50mmHg）、中度組（肺動脈收縮壓介于50～70mmHg）和重度組（肺動脈收縮壓高于70mmHg）；（3）通過CT、X線、肺功能等檢查明確診斷；（4）病理資料完整，自愿納入研究。

排除標準：（1）先天心臟病、心肌梗塞、肝腎功能不全以及原發性高血壓疾病病人；（2）惡性腫瘤、免疫性疾病及其他急慢性炎癥疾病病人；（3）哮喘、呼吸道感染、支氣管擴張及肺癌等其他呼吸系統疾病病人；（4）拒絕參加研究或中途退出者。

1.3 研究方法

所有受試者入院或體檢時抽取外周靜脈血4mL，室溫放置30min后，以相對離心力1000g離心10min收集血清，將血清標本置于-70℃保存待檢。采用酶聯免疫法（ELISA）檢測H-FABP水平，試劑盒購于伊萊瑞特公司；采用比濁法檢測CysC水平，試劑盒購于貝克曼公司；采用硝酸還原酶法檢測NO水平，試劑盒購自南京建成生物研究所。所有血液標本統一交給專人完成檢驗操作，嚴格按說明書檢測。

1.4 統計學方法

應用SPSS19.0軟件統計分析，計量資料用均數±標準差描述，多組間采用方差分析；計數資料用率（%）描述，采用χ2分析；繪制ROC曲線分析HFABP、Cys-C及NO對AECOPD合并PAH的診斷價值，各指標相關性采用Pearson分析；以P<0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 三組H-FABP、Cys-C及NO水平比較

PAH組和AECOPD組病人血H-FABP、Cys-C水平顯著高于健康組，血NO水平則低于健康組（P<0.05）；而PAH組和AECOPD組之間血H-FABP、Cys-C及NO水平也存在統計學差異（P<0.05）（見表1）。

表1 三組H-FABP、Cys-C及NO水平比較（，n）

表1 三組H-FABP、Cys-C及NO水平比較（，n）

images/BZ_94_274_1482_548_1544.pngimages/BZ_94_548_1482_791_1544.png images/BZ_94_791_1482_1274_1544.pngimages/BZ_94_1274_1482_1762_1544.pngimages/BZ_94_274_1605_548_1667.pngimages/BZ_94_548_1605_791_1667.pngPAH組健康組P值50 45images/BZ_94_791_1605_1274_1667.pngimages/BZ_94_1274_1605_1762_1667.pngimages/BZ_94_274_1728_548_1789.pngimages/BZ_94_548_1728_791_1789.pngimages/BZ_94_791_1728_1274_1789.png15.66±5.18 7.02±3.04 0.000images/BZ_94_1274_1728_1762_1789.png1.37±0.41 0.74±0.31 0.000 NO（μmol/L）51.72±9.45 63.38±8.21 74.48±8.37 93.296 0.000

2.2 不同肺動脈壓病人血H-FABP、Cys-C及NO比較

PAH輕度組病人H-FABP、Cys-C顯著低于中度組和重度組，而血NO水平則高于中度組和重度組（P<0.05）；血H-FABP、Cys-C及NO水平在中度組和重度組之間也存在統計學差異（P<0.05）（見表2）。

表2 不同肺動脈壓患者H-FABP、Cys-C及NO比較（，n）

表2 不同肺動脈壓患者H-FABP、Cys-C及NO比較（，n）

nimages/BZ_94_274_2282_548_2343.pngimages/BZ_94_548_2282_790_2343.png組別輕度組重度組P值14 9images/BZ_94_790_2282_1271_2343.pngimages/BZ_94_1271_2282_1758_2343.pngimages/BZ_94_274_2405_548_2466.pngimages/BZ_94_548_2405_790_2466.pngimages/BZ_94_790_2405_1271_2466.pngH-FABP（μg/L）11.83±4.39 19.87±5.81 0.000images/BZ_94_1271_2405_1758_2466.pngCys-C（mg/L）1.12±0.34 1.69±0.34 0.003 NO（μmol/L）58.09±7.82 51.32±8.65 43.01±7.29 9.424 0.000

2.3 血H-FABP、Cys-C及NO對AECOPD合并肺動脈高壓的診斷價值

血H-FABP的ROC曲線下面積為0.876，診斷靈敏度為82.0%，特異度為83.2%；Cys-C的ROC曲線下面積為0.835，靈敏度為72.0%，特異度為84.2%；NO診斷的ROC曲線下面積為0.904，靈敏度為90.0%，特異度為80.0%（見表3）。

表3 H-FABP、Cys-C及NO對AECOPD合并PAH的診斷價值

2.4 聯合診斷價值

取H-FABP、Cys-C及NO中任意一項陽性判定為患病，三者聯合檢測的靈敏度為100.0%，顯著高于各指標單獨檢測（χ2=19.780，P=0.000；χ2=32.558，P=0.000；χ2=10.526，P=0.002）。聯合檢測的特異度為73.7%，與各指標單獨檢測無統計學差異（χ2=2..400，P=0.168；χ2=3.014，P=0.118；χ2=1.016，P=0.401）。

2.5 相關性分析

PAH病人血H-FABP、Cys-C與NO均呈顯著負相關（r=－0.440，P=0.000；r=－0.308，P=0.010）；血HFABP、Cys-C之間呈顯著正相關（r=0.445，P=0.000）。

3 討論

COPD繼發PAH的機制目前尚未完全明確，可能是由于長期持續性氣流受限，導致肺部血流阻力增大，肺結構重構，從而造成肺動脈高壓；另外，AECOPD病人機體常呈高凝狀態，也是導致PAH發生的危險因素之一[9，10]。AECOPD合并PAH病情危重，若不及時救治，可引起心力衰竭等重大疾病，危及病人生命安全[11]。目前對于肺動脈壓測定主要通過動脈導管進行，其操作復雜、價格昂貴，且不能有效監測疾病進展情況，影響臨床醫生的判斷[12]。因此，尋找診斷AECOPD合并PAH的特異性指標具有重要意義。

H-FABP是心肌細胞內一種可溶性蛋白，參與β氧化產生ATP過程，從而為心肌細胞提供能量。H-FABP是心肌損傷的特異性標志物，具有穩定的細胞內半衰期，約為2～3d，當心肌細胞受損后，HFABP被釋放入血，1～3h內開始升高，并在4～8h內達到高峰[13]。PAH病人肺循環阻力增加，造成右心室灌注壓升高，心肌耗氧量增加，致使心肌細胞缺血缺氧損傷，血H-FABP水平升高[14]。因此，HFABP檢測可能對PAH的診斷具有一定價值。Cys-C是有核細胞內非糖化堿性蛋白，通過抑制蛋白酶活性細胞因子，影響蛋白酶-抗蛋白酶系統平衡，從而誘發PAH；另外，PAH病人血流動力學異常，腎功能降低，作為腎功能變化的敏感指標，Cys-C隨腎功能的下降而出現明顯升高[15]。NO是一種內源性氣體分子，能夠抑制肺動脈平滑肌收縮，促進平滑肌細胞凋亡，逆轉肺血管重構；且NO還能抑制內皮素-1（ET-1）的合成，改善肺血管內皮功能失調狀態。AECOPD病人在炎癥的刺激作用下，原生酶（NOS）的表達被激活，NO的生成受到抑制，導致血NO水平明顯降低。

本研究結果表明，PAH組病人血H-FABP、Cys-C水平顯著高于AECOPD組和健康組，而NO水平低于AECOPD組和健康組；且隨著肺動脈高壓病情的加重，病人血H-FABP、Cys-C水平顯著升高，NO水平則明顯降低，說明三項指標參與AECOPD病人PAH的發生發展過程，可能成為AECOPD合并PAH臨床診斷和病情判斷的參考性指標。繪制ROC曲線分析各指標對AECOPD合并PAH的診斷效能發現，H-FABP、Cys-C、NO診斷的ROC曲線下面積分別為0.876、0.835、0.904；檢測靈敏度方面以NO最高，其次為H-FABP，而Cys-C的檢測靈敏度最低，但三項指標在檢測特異度方面無明顯差異。HFABP、Cys-C和NO聯合檢測的靈敏度較各指標單獨檢測顯著提高，聯合檢測的特異度則較各指標單獨檢測無明顯差異；相關性分析顯示，PAH病人血H-FABP、Cys-C與NO呈顯著負相關，而血HFABP、Cys-C之間呈顯著正相關，說明H-FABP、Cys-C與NO在PAH發生過程中存在一定聯系，聯合檢測有助于提高診斷靈敏性，減少漏診情況的發生。

綜上所述，H-FABP、Cys-C與NO參與AECOPD合并PAH的發生發展過程，三者聯合檢測在診斷和評估病人PAH病情方面具有指導意義。